何春霞 王 涛 王诗琪 渠 涛

硬化性黏液水肿又称为丘疹性黏蛋白病，是一种少见的原发性皮肤黏蛋白病。临床表现以泛发性丘疹和硬皮病样皮疹为特征，常伴单克隆免疫球蛋白血症和系统受累。现报道1例硬化性黏液水肿合并显著的嗜酸性粒细胞增多症。

1 临床资料

患者，男，37岁。因“关节疼痛14个月，皮疹10个月”于2018年4月10日入院。

患者14个月前无明显诱因出现右手第2～4掌指关节疼痛、活动受限，无肿胀、晨僵。10个月前右上臂出现多发粟粒大肤色、淡红色丘疹，无疼痛、瘙痒。皮疹逐渐泛发全身，以胸腹、腰背及四肢近端为重，双手皮肤肿胀变硬不能握拳，面部皮肤僵硬致张口受限。同时关节疼痛进行性加重，逐渐累及全身中轴及外周关节，致起床、翻身、行走困难。患者多次就诊我院皮肤科及免疫内科，查血常规正常，ANA、抗ENA谱、ANCA、RF、CCP均(-)，双手放大相提示骨质稀疏，两次皮肤活检未能明确诊断。曾予窄谱UVB治疗10次、口服来氟米特(20 mg/d)、塞来昔布等治疗2周无效，为进一步诊治收入院。自发病以来一般情况可。既往体健。入院查体：系统查体无特殊，全身浅表淋巴结未触及，面部、躯干、四肢、手足对称、泛发粟粒大肤色或淡红色、蜡样、坚实丘疹，密集排列，部分融合。面部表情僵硬，张口受限，双手皮肤硬肿，握拳困难(图1)。颈椎、腰椎、四肢及手足多个关节压痛阳性，活动受限。

入院后行腹部丘疹活检示：真皮成纤维细胞增生，胶原束间间隙增宽，浅层血管周围少许慢性炎细胞浸润，阿新蓝染色(+)(图2)；血清蛋白电泳及免疫电泳：IgGλ型单克隆免疫球蛋白占6.1%；甲功正常；血常规：嗜酸粒细胞百分比及绝对值进行性升高，最高达40.1%(4.36×109/L)；骨髓涂片：嗜酸性粒细胞增多症，形态大致正常；骨髓活检：造血组织中粒红系比例降低，巨核细胞可见；FIP1L1/PDGFRα(-)。胸部CT、腹部B超、头MRI、肌电图、全身骨显像、心电图等未见明显异常。诊断考虑硬化性黏液水肿、嗜酸性粒细胞增多症，予IVIG 30 g/d×4天(累计2 g/kg)、每月1次、共6次，联合甲泼尼龙32 mg/d口服、6天后逐渐减量，甲泼尼龙减至8 mg/d时加用沙利度胺(75 mg/d起始，逐渐增至150 mg/d)。治疗后患者皮疹大部分消退(图3)，面部及双手硬肿明显改善，全身关节疼痛明显减轻，日常生活可自理。多次复查血常规均正常。2019年1月已停糖皮质激素，目前沙利度胺150 mg/d 维持治疗，病情稳定，仍在规律随访中。

图11a,1b:腰背部蜡样、坚实丘疹，密集排列，部分融合；1c,1d:双手背、手指皮肤肿胀、硬化，呈硬皮病外观

图22a:真皮浅中层成纤维细胞增生、胶原束间间隙增宽(HE,×200)；2b:真皮浅中层黏蛋白沉积(阿新蓝染色,×200)

图3系统糖皮质激素联合IVIG治疗半年后患者皮疹明显消退

2 讨论

硬化性黏液水肿的诊断基于临床特点、实验室检查及皮肤病理，包括：(1)典型皮疹：其特点为广泛分布、密集排列、粟粒大小、圆顶或平顶状、蜡样、坚实的丘疹，丘疹可融合使受累部位皮肤浸润增厚似硬皮病样外观。(2)组织病理表现为特征性的“真皮三联征”，即成纤维细胞增生、胶原纤维化和黏蛋白沉积。少数患者呈现间质性环状肉芽肿模式[1]。(3)单克隆免疫球蛋白血症：以IgGλ型最常见，其次为IgMκ、IgAκ或IgAλ。(4)排除其他疾病：包括硬肿病、局限性硬皮病、系统性硬化症、肾源性系统性硬化等。此外，本病常合并系统受累，以神经系统(30%)、关节肌肉(23%)和心脏(20%)最为常见[2]。本患者即伴有严重的全身关节受累并以关节痛为首发症状。国内学者曾报道1例以皮疹起病、8年后死于心力衰竭的硬化性黏液水肿患者[3]。

本患者根据典型的皮疹、真皮成纤维细胞增生和黏蛋白沉积的组织病理学特点、IgGλ型单克隆免疫球蛋白血症及甲功正常，硬化性黏液水肿诊断明确。但本例的特殊之处还在于合并了嗜酸性粒细胞增多症，外周血嗜酸粒细胞最高达4.36×109/L，进一步检查排除了肿瘤、感染等其他原因所致嗜酸粒细胞升高。检索Pubmed及国内文献发现，迄今为止硬化性黏液水肿合并嗜酸性粒细胞增多症仅有3例报道。Lawrence等报道了1例硬化性黏液水肿合并严重肌病、关节炎和嗜酸性粒细胞增多症[4]。患者具有典型皮疹和皮肤病理改变，M蛋白为IgGλ型，肌酶升高、肌电图提示肌源性损害、肌活检病理显示肌纤维空泡变性和坏死。外周血嗜酸粒细胞计数波动在1.1～4.5×109/L。患者对糖皮质激素及各种免疫抑制剂治疗抵抗。Thomas等[5]报道了1例不典型的硬化性黏液水肿合并嗜酸性粒细胞增多症。皮疹表现为泛发全身的坚实丘疹，皮肤病理表现为真皮三联征，但外周血中没有检测到单克隆免疫球蛋白。伴肝脏和纵膈、腋窝淋巴结肿大、血肌酐升高。外周血嗜酸粒细胞高达31×109/L。虽然根据现有文献难以判断两者相关性，但本例嗜酸粒细胞水平与病情严重程度平行，因此推测两者可能有关。

根据2017年欧洲皮肤病学论坛S1指南推荐，硬化性黏液水肿的治疗首选IVIG，2 g/kg/次、每月1次、至少6个月。二线治疗包括沙利度胺或来那度胺、系统应用糖皮质激素，可单用或联合，也可联合IVIG。重症或难治病例可选择自体造血干细胞移植、硼替佐米联合地塞米松、马法兰等治疗[6]。El-Darouti等报道了治疗硬化性黏液水肿的新疗法：地塞米松冲击联合奥曲肽和西罗莫司，5例患者的皮疹和关节症状均获得显著改善，随访最长者2年病情无复发[7]。姜薇等报道了1例合并高血压、多浆膜腔积液和肺动脉高压的硬化性黏液水肿患者，经环磷酰胺治疗后皮疹变平、浆膜腔积液消失、血压恢复正常，但肺动脉高压无明显改善[8]。朱英华等曾报道1例硬化性黏液水肿的老年男性，经泼尼松、雷公藤多苷、氨苯砜和羟氯喹等治疗1年后皮疹明显消退[9]。

本患者在规律应用IVIG并联合系统糖皮质激素治疗后，皮疹和关节症状均显著缓解，鉴于IVIG价格昂贵，在国内长期输注并不现实，因此逐渐过渡为沙利度胺来维持治疗，目前随访半年无复发，但远期疗效仍有待观察。