雷玮成，杜宝萍，林晓泉，黄红兵，刘 韬，陈卓佳

(中山大学附属肿瘤医院/中山大学肿瘤防治中心药学部，华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心，广东 广州 510060)

超说明书用药是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载的范围内的用法。临床上超说明书用药的情况较为普遍，国外的一项大样本调查数据显示，21%的处方存在超说明书用药情况[1]。临床不同科室的超说明书用药发生率也存在差别，儿童作为特殊群体，其超说明书用药发生率较高，有研究结果显示，部分儿科医院超说明书用药发生率可高达50%[2]。肿瘤患者也是超说明书用药的高发群体，部分证据显示，肿瘤科超说明书用药发生率可达31.7%[3]。目前，国内外尚无有关儿童肿瘤科患者超说明书用药情况的文献报道。本研究对中山大学附属肿瘤医院(以下简称“该院”)儿童肿瘤科超说明书用药情况进行调查与分析，为相关研究提供基础数据，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院信息系统，导出2018年10—12月该院儿童肿瘤科所有住院医嘱。排除：非药品医嘱；0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液及10%葡萄糖注射液等空白输液医嘱；封管用肝素医嘱。

1.2 方法

1.2.1 数据录入：利用Excel 2016软件采集患儿信息(包括病历号、姓名、性别、年龄、体质量和入院诊断)、医嘱信息(包括医嘱类型、药品名称、给药途径、给药剂量、溶剂、频次及疗程)。按入院时的年龄将患儿分为新生儿(0～28 d)、婴儿(>28 d至12个月)、幼儿(>1～3岁)、儿童(>3～<12岁)和青少年(12～18岁)5个年龄段；将医嘱开具的药品分为抗肿瘤药及其辅助用药和非抗肿瘤药2大类。

1.2.2 判断标准：以国家食品药品监督管理总局批准的最新药品说明书进行判断，将超说明书用药情况按优先顺序分为禁忌证下用药、超适应证用药、超适宜人群用药、超用药途径、超剂量用药和超用药频次。医嘱按以上优先顺序进行判定，1条医嘱只能被判定为1种超说明书用药情况。另外，药品说明书中未提及儿童用药情况、儿童用药情况不确定或无相关参考依据的用药，将被判定为超适宜人群用药；有提及儿童用药或者具体年龄范围的，按具体情况判定是否超适宜人群。当给药剂量需由体表面积计算时，本研究计算儿童体表面积方法如下。(1)体质量<30 kg的儿童，体表面积(m2)=体质量×0.035+0.1；(2)体质量≥30 kg的儿童，体表面积(m2)=1.1+(体质量-30)×0.02。给药剂量在计算所得推荐剂量的±10%范围内为合理剂量，否则为超剂量用药。

1.2.3 证据级别：汇总超说明书用药医嘱信息，对部分高频次超说明书用药医嘱进行循证医学证据收集。A级，多中心、大样本临床随机对照试验或同质性良好的随机对照试验的荟萃分析。B级，个别研究方向和结果程度方面得出相互矛盾结论的随机对照试验的荟萃分析；小样本或者方法存在缺陷的随机对照试验结果；非随机对照试验。C级，专家意见或共识、个案报道或个案系列。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件分析数据，各项目亚组超说明书用药发生率进行卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共收集该院儿童肿瘤科病历234份，医嘱2 198条。患儿年龄2个月至17岁，平均(6.85±4.7)岁；体质量5～99 kg，平均(24.05±15.71) kg；单份病历医嘱数1～29条，平均(9.39±5.16)条；其中，超说明书用药医嘱1 297条，占总医嘱数的59.01%。

2.1 不同性别、年龄段和药物类别医嘱的超说明书用药情况

不同性别、年龄段和药物类别医嘱的超说明书用药情况见表1，可见，性别、年龄段及药物类别对超说明书用药发生率的影响不大。

表1 不同性别、年龄段和药物类别医嘱的超说明书用药情况Tab 1 Off-label medication in different genders, age groups and types of drugs

2.2 儿童肿瘤科医嘱超说明书用药类型分布

儿童肿瘤科医嘱超说明书用药类型分布见表2。

表2 儿童肿瘤科医嘱超说明书用药类型分布Tab 2 Distribution of types of off-label medication in department of pediatric oncology

2.3 7种高频次超说明书用药的具体情况及其循证医学证据搜集结果

7种高频次超说明书用药中，有6种可以找到相关类型的循证医学证据支持，见表3。

3 讨论

3.1 儿童肿瘤科超说明书用药分析

3.1.1 超说明书用药情况：本调查发现，该院儿童肿瘤科住院医嘱超说明书用药发生率为59.01%，高于一般科室[8-11]。男性、女性患儿医嘱超说明书用药发生率相当；超说明书用药发生率最高的年龄段为婴儿，其次为幼儿，然后是青少年和儿童，但各年龄段发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。该院儿童肿瘤科超说明书用药以超适应证用药和超适宜人群用药为主，小部分为超剂量用药和超用药频次。

3.1.2 高频次超说明书用药证据分析：本研究列举了超说明书用药各类别中频次数排序居前1—2位的超说明书用药，并进行了循证医学证据搜集。(1)超适应证使用的伊利替康注射液和注射用右丙亚胺分别在新的美国国立综合癌症网络相关指南和Micromedex里有推荐使用，证据级别为B级，用药的合理性相对较高。(2)超适宜人群使用的聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液和帕洛诺司琼注射液虽在我国药品说明书中为不适宜用于<18岁儿童，但美国食品药品监督管理局的药品说明书却批准用于儿童使用，且有详细的推荐剂量。鉴于美国食品药品监督管理局的权威性和严谨性，超我国药品说明书而遵照美国食品药品监督管理局批准的药品说明书用药也是较为合理的。(3)叶酸钙注射液漱口用于治疗高剂量甲氨喋呤引起的口腔炎，虽有部分文献支持，但文献质量不高，其有效性和经济性还有待更高层次的研究结果予以证明。(4)注射用甲氨喋呤鞘内注射的剂量问题。鞘内注射预防脑膜白血病时，药品说明书推荐>3岁儿童为1次12 mg；而本调查中分析多例患儿鞘内注射剂量达到了1次15 mg，最终搜集的证据为专家意见。(5)美司钠注射液是预防oxazaphosphrine类药物(包括环磷酰胺、异环磷酰胺等)引起的泌尿道毒性的孤儿药。儿童排尿较为频繁，推荐使用oxazaphosphrine类药物后每3 h给予美司钠注射液1次。该院儿童肿瘤科医嘱中出现多例按成人频次使用美司钠注射液，为超用药频次给药。文献搜索发现，美国食品药品监督管理局未批准美司钠注射液用于儿童，成人用法用于儿童也无其他佐证。综上，7种高频次超说明书用药中，4种有高阶证据，2种证据较弱，只有1种无据可查。由此可见，虽然该院儿童肿瘤科超说明书用药发生率较高，但无理由的超说明书用药情况很少。

表3 7种高频次超说明书用药的具体情况及其循证医学证据搜集结果Tab 3 Specific situation of seven high-frequency off-label medication and results of evidence collection of evidence-based evidence

3.2 儿童肿瘤科超说明书用药相关原因分析

3.2.1 药品说明书不完善：医学指南和高质量的临床随机对照试验结果是临床治疗决策的重要参考依据。随着医学科研的发展，新的医学指南和科研成果不断推出，而药品说明书往往不能及时更新，临床上容易出现相关药物的超说明书使用。此外，我国药品说明书也经常出现内容不严谨、部分内容缺失的情况，增加了临床超说明书用药的概率。

3.2.2 缺乏针对儿童群体临床研究：儿童是一个特殊用药群体，其生理代谢特点有别于成人。绝大多数临床药品是参照成年人的代谢特点开发出来的，鉴于药品临床试验成本高昂，多数药品都未在儿童群体中进行临床试验，因此，在遵照药品说明书用药的前提下，儿童肿瘤科容易出现“无药可用”的尴尬局面。

3.2.3 超说明书用药管理缺失：该院没有针对超说明书用药的处方点评制度，对临床超说明书用药没有相关的干预措施，这在一定程度上助长了临床医师对超说明书用药在认识上的模糊性和实际操作的随意性，增加了临床超说明书用药的发生概率。

3.3 关于超说明书用药的问题

超说明书用药不能简单认定为不合理处方。但文献报道，超说明书用药的确会增加患者出现不良反应的风险[12-13]。随意性的超说明书用药甚至会引起医疗纠纷，影响医患关系[14-15]。医疗机构应建立超说明书用药的相关管理制度，对高质量循证医学支持的超说明书用药进行报备，严格限制无依据的超说明书用药行为，确保患者的安全用药。