邱英 周娟 杜豆 马灏川 纪佳朋 张为民，

1 广东药科大学（广州510006）；2中国人民解放军南部战区总医院肿瘤科（广州510010）

棘皮动物微管相关蛋白样蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule-associated proteinlike 4-anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）是EML4-ALK 融合基因阳性晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的标准一线治疗。从2011年第一代ALK-TKI 克唑替尼获得FDA 批准上市到现在已经发展到第三代劳拉替尼。克唑替尼一线治疗EML4-ALK 阳性NSCLC的ORR 为74%，中位PFS 达10.9 个月［1］。二、三代ALK-TKIs 艾乐替尼、劳拉替尼等在克唑替尼耐药及初治人群中均显示出良好的疗效［2-3］，但最终都会发生耐药［4-5］。发现并克服ALK-TKIs 耐药是目前EML4-ALK 阳性晚期NSCLC 治疗面临的重要问题，遗憾的是虽然一代ALK-TKI 克唑替尼的耐药机制较明确，第三代ALK-TKI 劳拉替尼的耐药机制未阐明，发现劳拉替尼耐药机制并克服其耐药是临床重大课题。

体外建立耐药细胞用于模拟临床患者的获得性耐药，是研究耐药机制的主要手段之一［6］。目前国内外建立了一代ALK-TKI 克唑替尼和二代ALK-TKI 艾乐替尼耐药细胞系［7-8］，以及一线使用三代ALK-TKI 劳拉替尼耐药细胞系［7］，但尚无在克唑替尼耐药基础上建立劳拉替尼耐药细胞系的相关研究。为探索二线使用劳拉替尼的耐药机制，本研究选用EML4-ALK 融合基因阳性、对克唑替尼耐药的肺癌细胞SNU-2535，予以逐步递增劳拉替尼剂量法建立获得性耐药细胞株SNU-2535 LR，探讨其耐药机制，并探讨是否存在逆转其耐药的治疗策略及耐药后对不同化疗药物敏感性的差异，为临床劳拉替尼耐药后选择合适的治疗策略提供依据。……