戴昕 陈彤

摘 要 二十多年前蛋白酶体被认为是一种有风险的治疗靶点，而如今蛋白酶体抑制剂已成为治疗多发性骨髓瘤的主要药物，极大地改善了多发性骨髓瘤患者的生存期和生存质量。蛋白酶体抑制剂还有改进的可能，其开发和应用仍是抗肿瘤药物研究的热点之一。本文概要介绍几种蛋白酶体抑制剂的特征、局限性以及临床应用。

关键词 蛋白酶体抑制剂 浆细胞疾病 临床应用

中图分类号：R979.19 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）11-0013-06

Progress of proteasome inhibitors in the treatment of plasma cell dyscrasias

DAI Xin， CHEN Tong*

（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The proteasome was considered as a risky therapeutic target more than 20 years ago. Today， proteasome inhibitors are the main drug for multiple myeloma （MM）. More importantly， it has greatly improved the survival and quality of life of patients with MM. Proteasome inhibitors have potential for further improvement， and their development and application are still one of the hot spots of anti-tumor research. In this review， we briefly discuss the characteristics， limitations， and clinical applications of several proteasome inhibitors.

KEY WORDS proteasome inhibitors； plasma cell dyscrasias； clinical applications

蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors， PI）用于肿瘤治疗已有二十多年的历史，其治疗血液系统肿瘤的疗效非常好。早期临床试验中的观察结果及后来的临床前研究数据均证实，相对于其他类型的肿瘤细胞，多发性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）细胞对PI更敏感，故对PI的研究多集中在MM治疗上。第一种PI硼替佐米的上市被认为是MM治疗领域中的一个重要里程碑，大大提高了初治以及复发和难治性MM（relapsed and refractory multiple myeloma， RRMM）患者的治疗应答率和总生存率。本文概述几种PI的特性、局限性，重点介绍它们在浆细胞疾病治疗方面的临床应用情况。

1 泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system， UPS）

UPS是细胞内蛋白质降解的基本通路，维持着体内关键蛋白质的平衡并可调节许多生物过程，如细胞凋亡、DNA修复、细胞周期控制、核因子κB信号传导通路和抗原递呈等[1]。UPS失调会导致细胞生长方式改变和肿瘤发生。

真核生物的蛋白酶体主要为组成型蛋白酶体，最常见的是26S蛋白酶体，由1个20S核心顆粒和2个19S调节颗粒组成。19S调节颗粒呈桶状结构，而20S核心颗粒由4个组装环组成，其中2个内部β环控制催化亚基，2个外部α环提供蛋白质穿透19S调节颗粒桶状结构的入口。每个β环含有3个催化β亚基β1c、β2c和β5c，它们表现出有不同的底物偏好，分别为半胱天冬酶样、胰蛋白酶样和胰凝乳蛋白酶样（chymotrypsin-like， ChT-L）活性，其中ChT-L活性被更多地用作抗肿瘤药物的作用靶点[2]。当机体免疫反应增强时，20S核心颗粒的β1c、β2c和β5c会被特殊的β亚基（β1i、β2i和β5i）所替代，由这些特殊的b亚基参与组成的蛋白酶体被称为免疫蛋白酶体。免疫蛋白酶体主要表达于淋巴细胞和单核细胞中，可有效促进Ⅰ类主要组织相容性复合体的抗原递呈，进而促进抗原特异性的细胞毒性T细胞的活化。由仅在胸腺中表达的β5亚基β5t参与组成的免疫蛋白酶体被称为胸腺蛋白酶体。胸腺蛋白酶体存在于胸腺皮质上皮细胞上，参与T细胞的发育调控，具有CD8+ T细胞阳性选择的作用[3]。

2 PI与MM

2.1 硼替佐米

硼替佐米是一种二肽硼酸盐化合物，可与蛋白酶体β5和β1亚基中的苏氨酸残基形成配位共价键，从而显著抑制ChT-L活性。硼替佐米于2003年在美国获准治疗RRMM，2004年在欧盟获准单药治疗至少接受过1种治疗方案治疗的进展期MM患者。硼替佐米诱导的细胞死亡还与其对半胱天冬酶-8（caspase 8）的刺激、核因子κB信号传导通路的抑制、内质网应激的刺激和活性氧产生的增加有关[4]。

2.1.1 治疗RRMM

硼替佐米的临床研究是首先在RRMM患者中进行的。一项代号为“SUMMIT”研究的Ⅱ期临床试验共纳入193例RRMM患者，他们接受硼替佐米8个疗程（每21 d为一个疗程，每疗程中每周2次经静脉输注硼替佐米1.3 mg/m2）的治疗，结果发现患者的应答率为35%，中位总生存期达17个月[5]。代号为“CREST”研究的Ⅱ期临床试验比较了2种剂量硼替佐米治疗RRMM患者的疗效和安全性。该研究共纳入54例患者，他们分别接受硼替佐米1.0和1.3 mg/m2治疗（除剂量外，治疗方案同上），结果发现两组患者的应答率分别为33%和50%，低剂量治疗的不良事件发生率<20%[6]。“APEX”研究比较了硼替佐米单药治疗与高剂量地塞米松治疗RRMM患者的疗效，结果发现硼替佐米的疗效显著优于高剂量地塞米松，可使患者的应答率提高（分别为38%和18%）、中位至疾病进展时间（time to progression， TTP）延长（分别为6.2和3.5个月）、总生存期延长（分别为29.8和23.7个月）[7]。“MMVAR/IFM 2005-04”研究是一项多中心Ⅲ期临床试验，其证实与沙利度胺和地塞米松治疗相比，硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗自体造血干细胞移植术（autologous hematopoietic stem cell transplantation， AHSCT）后复发的RRMM患者的疗效显著更优：完全缓解率更高（分别为21%和45%），缓解持续时间更长（分别为13.4和17.9个月），中位TTP更长（分别为13.8和19.5个月）[8]。

随着抗CD38单克隆抗体和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等新型药物的面世，MM的治疗选择增多，联合某些新药治疗可能使患者获得更有深度、更长期的缓解。“CASTOR”研究评估了抗CD38单克隆抗体daratumumab联合硼替佐米和地塞米松治疗RRMM患者的疗效。中位随访19.4个月后发现，与硼替佐米和地塞米松治疗相比，再联合daratumumab治疗患者的中位疾病无进展生存期（progress-free survival， PFS）获得显著改善，总缓解率也更高（分别为63%和83%）[9]。最近公布的一项共纳入152例RRMM患者的Ⅱ期临床试验结果显示，与使用硼替佐米和地塞米松治疗相比，再联合elotuzumab治疗患者的中位PFS显著更长（分别为6.9和9.7个月）[10]。“PANORAMA 1”研究是一项Ⅲ期临床试验，其评估了组蛋白去乙酰化酶抑制剂panobinostat联合硼替佐米和地塞米松治疗既往至少接受过3种治疗方案治疗的RRMM患者的疗效。结果显示，与硼替佐米和地塞米松治疗相比，再联合panobinostat治疗患者的中位总生存期更长（分别为35.8和40.3个月）[11]。

2.1.2 治疗初治的MM

一项代号为“HOVON-65/GMMG-HD4”研究的Ⅲ期随机临床试验评估了硼替佐米用于MM诱导治疗的效果及其在MM维持治疗中的作用。该试验共纳入827例初治的MM患者，他们被随机分配分别接受长春新碱联合阿霉素和地塞米松（长春新碱组）以及硼替佐米联合阿霉素和地塞米松（硼替佐米组）的诱导治疗，然后再均接受AHSCT治疗。维持治疗，长春新碱组患者口服沙利度胺50 mg/d治疗，硼替佐米组患者接受每2周1次经静脉输注硼替佐米1.3 mg/m2治疗，均持续2年。中位随访96个月后发现，硼替佐米组患者的中位PFS更长（分别为28和34个月），5年总生存率更高（分别为59%和65%）[12]。

一项意大利研究共纳入480例初治的MM患者，他们在接受AHSCT之前先被随机分配分别接受2个疗程的沙利度胺和地塞米松（对照组）以及硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松（硼替佐米组）的巩固治疗。结果显示，在巩固治疗之前，两组中获得完全和近完全缓解的患者比例没有显著差异；但在巩固治疗之后，硼替佐米组中获得完全和近完全缓解的患者比例显著更高（分别为11%和31%），3年的疾病进展和复发率更低（分别为39%和29%），但≥3级周围神经病变的发生率更高（分别为2%和10%）[13]。在一项代号为“VISTA”研究的多中心Ⅲ期临床试验中，682例初治的MM患者分别接受左旋苯丙氨酸氮芥和泼尼松（对照组）以及硼替佐米联合左旋苯丙氨酸氮芥和泼尼松（硼替佐米组）治疗，结果显示硼替佐米组和对照组患者的部分缓解率分别为71%和35%，完全缓解率分别为30%和4%，中位TTP分别为24和16.6个月，中位缓解持续时间分别为19.9和13.1个月，中位总生存期分别为56.4和43.1个月[14]。

2.1.3 不良反应

虽然硼替佐米对MM有很好的疗效，但其治疗患者也会出现一些不良反应，尤其是周围神经病变和心脏毒性。硼替佐米诱导的周围神经病变通常在其治疗的第1个疗程内即会出现，且与治疗剂量相关[15]。硼替佐米相關的其他不良反应包括短暂的血小板减少症和注射部位皮疹。由于水痘和疱疹病毒感染或再激活的风险较高，使用基于硼替佐米的治疗方案时须对患者进行抗病毒预防治疗[16]。

2.2 卡非佐米（carfilzomib）

卡非佐米是一种四肽环氧酮类化合物，是不可逆的PI，可与蛋白酶体β5亚基形成不可逆的共价键，化学结构和作用机制均与硼替佐米有所不同，抑制ChT-L活性的选择性更高[17]。卡非佐米于2012和2015年分别在美国和欧盟获得批准。

2.2.1 治疗RRMM

2012年，卡非佐米在美国获准治疗至少接受过硼替佐米和免疫调节剂治疗的MM患者。一项代号为“ENDEAVOR”研究的随机、开放性Ⅲ期临床试验直接比较了卡非佐米和硼替佐米治疗RRMM的疗效。该试验共纳入929例先前接受过1 ～ 3种治疗方案治疗的患者，结果显示卡非佐米和硼替佐米治疗患者的中位PFS分别为18.7和9.4个月、总缓解率分别为77%和63%，卡非佐米治疗患者的中位总生存期更长、不良反应发生率更低、安全性显著更好[18]。“ASPIRE”研究的第3阶段纳入了792例接受过1 ～ 3种治疗方案治疗的RRMM患者，他们被随机分配分别接受卡非佐米联合来那度胺和地塞米松（卡非佐米组）以及来那度胺和地塞米松（对照组）的治疗，结果显示卡非佐米组和对照组患者的中位PFS分别为26.3和17.6个月，总缓解率分别为87.1%和66.7%[19]。该研究结果表明，联合卡非佐米治疗RRMM非常有效。

2.2.2 治疗初治的MM

“CHAMPION-2”研究评估了卡非佐米联合口服环磷酰胺和地塞米松治疗初治的MM患者的疗效，结果发现治疗有效，患者的总缓解率为87.5%，中位缓解持续时间为1个月[20]。欧洲骨髓瘤网络进行的一项多中心Ⅱ期临床试验以符合AHSCT指征的初治MM患者为对象，评估了卡非佐米联合沙利度胺和地塞米松用作诱导和巩固治疗的作用。结果显示，患者经在AHSCT前、后接受该治疗方案的诱导和巩固治疗，诱导和巩固治疗后的完全缓解率分别为25%和63%；中位随访23个月后，36个月时的疾病无进展生存率为72%[21]。

2.2.3 不良反应

卡非佐米相关的不良事件与硼替佐米有所不同，其治疗所致周围神经病变的发生率较低，最常见的≥3级不良事件为血液系统损害，包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和淋巴细胞减少。需注意的是，卡非佐米治疗可能与严重的心血管不良事件相关，特别是高血压（大多数为1 ～ 2级）、充血性心力衰竭、肺水肿和缺血性心脏病，此时应减少卡非佐米治疗剂量甚或停药。卡非佐米的肾毒性相对较低，肾功能损害患者用药不需减少剂量[22]。

2.3 伊莎佐米（ixazomib）

伊莎佐米是第一种口服PI，2015年11月在美国获得批准，对耐硼替佐米的MM也有抗肿瘤活性。伊莎佐米是一种在结构上封闭的二肽硼酸盐类化合物，能优先且可逆性地抑制蛋白酶体的ChT-L活性以及高浓度的半胱天冬酶样和胰蛋白酶样活性[23]。硼替佐米治疗可导致周围神经病变，这与其亦会作用于丝氨酸蛋白酶家族的HtrA2/Omi有关，而伊莎佐米对HtrA2/Omi没有显著的抑制作用，安全性更好[24]。

伊莎佐米的获批依据是“TOURMALINE-MM1”研究数据[25]。该研究是一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，共纳入722例曾接受过1 ～ 3种治疗方案（包括来那度胺和基于PI的治疗方案）治疗的RRMM患者，他们被随机分配分别接受伊莎佐米联合来那度胺和地塞米松（伊莎佐米组）以及来那度胺和地塞米松（对照组）的治疗。中位随访14.7个月后发现，伊莎佐米组患者的中位PFS较对照组患者显著更长（分别为20.6和14.7个月），其中两组中有高危细胞遗传学改变的患者的中位PFS分别为21.4和9.7个月。“TOURMALINE-MM2”研究比较了伊莎佐米联合来那度胺和地塞米松以及来那度胺和地塞米松治疗初治MM患者的疗效[26]；目前正在进行的“TOURMALINE-MM3”和“TOURMALINE-MM4”研究则是两项评估伊莎佐米用作初治MM患者维持治疗作用的临床试验，研究对象分别是接受AHSCT后的患者和不适合进行AHSCT的患者[26]。伊莎佐米可被患者很好耐受，其治疗最常见的不良反应是胃肠道反应和血液系统损害，包括腹泻、呕吐、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少等，未见周围神经病变、肾或心血管不良事件[27]。

2.4 marizomib（salinosporamide A， NPI-0052）

marizomib是一种源自海洋放线菌的天然产物，具有β-内酯和γ-内酰胺的双环结构，可抑制蛋白酶体的3种蛋白水解活性[28]，现正在开发中。

一项Ⅰ期单组临床试验证实，marizomib对RRMM具有抗肿瘤活性，并确定了marizomib在RRMM患者中的最大可耐受剂量[29]。Spencer等[30]进行了marizomib联合泊马度胺和地塞米松治疗的剂量递增试验，共纳入14例曾接受过包括来那度胺和硼替佐米在内的多种治疗方案治疗的MM患者，结果发现经3个疗程治疗，11例可评估患者中有6例（55%）获得部分缓解、2例（18%）微小缓解、3例（27%）病情稳定，不良事件包括疲劳、恶心、呕吐、头痛、头晕和发热，未见周围神经病变。需指出的是，marizomib可透过血脑屏障，抑制大脑中的蛋白酶体活性，故目前也在进行marizomib联合替莫唑胺治疗恶性胶质瘤的Ⅲ期临床试验。

2.5 oprozomib（ONX-0912）

oprozomib是一种可口服的不可逆的PI，具有三肽环氧酮结构，能选择性地抑制蛋白酶体的ChT-L活性，被认为是卡非佐米的口服类似物。oprozomib可诱导对硼替佐米耐药的MM细胞凋亡，在小鼠异种移植模型中观察到其作用与卡非佐米相当[31]。

一项Ⅰb /Ⅱ期臨床试验评估了oprozomib联合地塞米松治疗至少接受过1 ～ 5种治疗方案、其中包括来那度胺和（或）硼替佐米治疗的RRMM患者的疗效，结果发现12例可评估患者中有5例获得部分缓解，总缓解率为41.7%[32]。另一项多中心Ⅰb /Ⅱ期临床试验评估了oprozomib联合泊马度胺和地塞米松治疗31例RRMM患者的疗效，这些患者均使用过硼替佐米和来那度胺（或沙利度胺）治疗，结果发现约50%的患者获得部分缓解或更好的疗效[33]，提示oprozomib联合泊马度胺和地塞米松治疗对RRMM有显著的抗肿瘤活性，且可被患者很好地耐受。oprozomib治疗的最常见不良反应包括贫血、血小板减少以及恶心、呕吐和腹泻等[17]。

3 PI与Waldenstr？m巨球蛋白血症（Waldenstr？m macroglobulinemia， WM）

WM是一种淋巴浆细胞淋巴瘤，其患者骨髓被免疫球蛋白M产生的克隆淋巴浆细胞浸润，疾病早期可仅予以观察等待，出现贫血、高黏滞综合征等相关症状的患者则需治疗，首选治疗方案是基于抗CD20单克隆抗体的联合药物治疗。目前，无论是诱导缓解还是挽救治疗，PI均已成为WM治疗方案的重要组分，其中尤以硼替佐米被研究和应用得最多[34]。

一项临床试验评估了硼替佐米联合利妥昔单抗和地塞米松治疗23例初治的WM患者的疗效。这些患者先接受此治疗方案诱导治疗4个疗程，然后再接受此治疗方案维持治疗4个疗程，结果总缓解率和主要应答率分别达96%和83%，中位应答时间为1.4个月[35]。由于出现了治疗相关的周围神经病变，60%的患者仅接受了4个疗程的硼替佐米治疗。另一项临床试验对硼替佐米每周1次用药联合利妥昔单抗治疗进行了研究，共纳入26例初治的WM患者，以每28 d为1个疗程，在第1 ～ 6个疗程的第1、8、15天给予硼替佐米1.6 mg/m2治疗，并在第1和第4个疗程的第1、8、15、22天给予利妥昔单抗375 mg/m2治疗。结果发现，88%的患者对治疗有应答，主要应答率为65%，1年无事件生存率为79%，未出现治疗相关的≥3级周围神经病变，但12%的患者发生了≥3级中性粒细胞减少症[36]。Dimopoulos等[37]进行了一项硼替佐米联合利妥昔单抗和地塞米松治疗初治的WM患者的临床试验，共纳入59例患者，他们在第1个疗程的第1、4、8、11天接受硼替佐米1.3 mg/m2治疗，第2和第5个疗程接受利妥昔单抗375 mg/m2治疗，同时还接受地塞米松治疗。结果发现，46%的患者出现了周围神经病变（≥3级的发生率为7%），但只有8%的患者因此而停用硼替佐米。在≥32个月的随访中，患者的中位PFS为42个月，部分缓解患者的3年持续缓解率为70%，3年生存率为81%。

卡非佐米是第二代PI，最近有研究者进行了一项卡非佐米联合利妥昔单抗和地塞米松治疗初治的WM患者的前瞻性研究。研究中卡非佐米的给药方案是以每8周为1个疗程，其中诱导治疗时每疗程的第1、2、8、9天用药，维持治疗时每疗程仅第1、2天用药，共治疗8个疗程。结果显示，总缓解率为87%（35%的患者获得非常好的部分缓解或更好的疗效），疗效不受患者是否存在髓样分化因子基因MYD88或趋化因子受体CXCR4基因突变的影响，且未观察到≥3级周围神经病变的发生。中位随访15.4个月后发现，31例患者中有20例（65%）疾病无进展[38]。

4 结语

蛋白酶体是某些恶性肿瘤治疗药物的良好作用靶点。硼替佐米是第一种获得批准的PI，适用于一线治疗初治的、符合AHSCT指征的MM和老年MM患者，但其有明显的神经毒性等问题，临床应用受到一定的限制。第二代PI在增强抗肿瘤疗效、减少不良反应、克服肿瘤耐药性等方面有较大的改进。随着硼替佐米、卡非佐米和伊莎佐米等相继上市，PI已成为血液系统惡性肿瘤治疗方案的重要组分。

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