陈 昕，张 莹

陕西省汉中市中心医院肾内科(汉中 723000)

近年来，随着尿毒症(慢性肾功能衰竭)发病率的逐渐增高，尿毒症的临床治疗日益受到社会各界的普遍重视。维持血液透析(Hemodialysis，HD)是目前治疗尿毒症的主要方法，对于改善患者长期水钠潴留、酸碱失衡、维生素代谢紊乱等病理生理现象及提高生存率有不可替代的作用，因而血液透析通路被称为患者的生命线[1]。然而，由于患者自身肾脏的萎缩及功能的丧失，长期HD会产生微炎症状态、钙磷代谢紊乱，加之尿毒症患者多合并营养不良、贫血，免疫功能较差，极易发生血压异常、心律失常、呼吸系统感染、低白蛋白血症、低血红蛋白血症、肌肉痉挛等并发症，严重影响患者的生活质量和身心健康[2]。可见微炎症状态、钙磷代谢及免疫功能对评估尿毒症患者治疗效果有重要意义。而近年来逐渐有报道[3-4]证实血液灌流(Hemoperfusion，HP)可提高毒素清除率。为此，本研究以炎性因子、钙磷代谢及免疫功能为评价指标，进一步研究HD联合HP治疗尿毒症患者的临床效果。

资料与方法

1 一般资料 选取2015年9月至2018年1月期间我院肾病内科收治的脓毒症患者80例，按就诊顺序编号，然后以随机数字表法分为试验组和对照组各40例。试验组男16例，女24例，年龄35～80岁，平均(50.22±10.15)岁；体质指数(Body mass index，BMI)17～24kg/m2，平均(19.63±2.21)kg/m2；透析时间7～67(34.55±7.19)月；原发病分类：慢性肾小球肾炎15例、糖尿病肾病11例、高血压性肾病7例、慢性间质性肾炎5例、原发性小血管炎2例。对照组男19例，女21例，年龄30～78岁，平均(50.55±9.37)岁；BMI 17～24kg/m2，平均(19.55±2.50)kg/m2；透析时间8～69(36.07±8.20)月；原发病分类：慢性肾小球肾炎16例、糖尿病肾病10例、高血压性肾病8例、慢性间质性肾炎4例、原发性小血管炎2例。两组上述各项基线资料比较无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究符合医院伦理委员会及赫尔辛基宣言关于生物学人体试验的相关要求。

病例纳入标准：①年龄30～80岁；②临床表现及相关实验室检查结果符合《内科学》[5]尿毒症(慢性肾脏病5期)诊断，伴代谢性酸中毒、肾性贫血、甲状腺功能亢进等临床症状，血肌酐>707μmol/L，尿素氮>28.6mmol/L，肾小球滤过率<10ml/L；③每周透析3～4次，4h/次；④积极配合治疗，临床资料完善。排除标准：①既往进行过肾移植、腹膜透析；②合并严重的心肺功能障碍及血液系统病变；③并发严重急慢性感染性疾病；④合并先天性免疫性疾病；⑤近1个月内应用抗炎药、免疫抑制剂类药物；⑥已经发生心脏瓣膜钙化或风湿性瓣膜病、先天性心脏病等引起的心脏瓣膜病变；⑦有精神性疾病或认知功能障碍。

2 治疗方法 所有患者均常规给予补钙、纠正贫血干预。对照组患者仅给予HD治疗，采用德国费森尤斯F6聚砜膜透析器，透析液为碳酸氢盐，抗凝采用肝素，血流量200～250ml/min，温度为36.5～37.5℃，透析液流量约500ml/min，每周透析3～4次，4h/次。试验组患者在对照组基础上联合HP治疗，每2周进行1次血液灌流，将一次性树脂灌流器串联在透析器之前，HD加HP同时进行，先治疗2h，达到饱和后取下灌流器，继续常规HD 2h。

3 观察指标 所有患者均于治疗前、治疗12周后清晨抽取外周静脉血4ml，3500r/min离心处理(离心半径15cm)10min，取上清液于-80℃保存待检。①毒素清除率：以全自动生化分析仪检测血清相关毒素含量，包括血肌酐、血尿素氮、甲状旁腺素、β2-微球蛋白等。②炎性因子：采用免疫比浊法检测血清C反应蛋白(CRP)，采用酶联免疫吸附法检测血清白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。③钙磷代谢：以酶法检测血钙、血磷含量。④免疫功能：采用免疫透射比浊法检测血清IgA、IgG、IgM水平及补体C3、C4水平。

结 果

1 两组治疗前后毒素清除情况比较 两组治疗前血清相关毒素含量比较无统计学意义(P>0.05)，治疗后血肌酐、血尿素氮、甲状旁腺素、β2-微球蛋白含量明显下降，且试验组血肌酐、血尿素氮、甲状旁腺素、β2-微球蛋白含量较对照组更低，差异有统计学意义(P<0.05)；且试验组血肌酐、血尿素氮、甲状旁腺素、β2-微球蛋白清除率明显高于对照组(P<0.05)。见表1～2。

表1 两组治疗前后毒素清除情况比较

注：与治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，*P<0.05

表2 两组治疗后毒素清除率比较

注：与对照组比较，*P<0.05

2 两组治疗前后钙磷代谢指标比较 两组治疗前血钙、血磷水平比较无统计学意义(P>0.05)，治疗后试验组血钙明显升高，血磷明显降低，且显著优于对照组(P<0.05)。见表3。

3 两组治疗前后炎症指标水平比较 两组治疗前血清炎症指标浓度比较无统计学意义(P>0.05)，试验组治疗后血清CRP、IL-6、TNF-α浓度明显降低，且显著优于对照组(P<0.05)。见表4。

4 两组治疗前后免疫指标比较 两组治疗前血清免疫指标水平比较无统计学意义(P>0.05)，治疗后血清IgA、IgG、IgM水平及补体C3、C4水平均明显升高，且试验组IgA、IgM及补体C3、C4水平显著高于对照组(P<0.05)。见表5。

表3 两组治疗前后钙磷代谢指标比较

注：与治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，*P<0.05

表4 两组治疗前后炎症指标水平

注：与治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，*P<0.05

表5 两组治疗前后免疫指标比较

注：与治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，*P<0.05

讨 论

HD可通过模仿肾脏部分功能实现清除体内毒素，纠正电解质紊乱继而改善尿毒症患者的临床症状，延长生存期的目的，但其通常仅仅可很好地清除体内分子量小于500KD的小分子毒素物质，如血肌酐、血尿素氮等，而对于甲状旁腺素、β2-微球蛋白等大分子毒素清除效果有限，而这些大分子毒素在体内长期蓄积可能造成患者神经、循环系统异常，增加并发症风险[6]。同时，HD对于CRP、IL-6、TNF-α等较大分子量的炎性介质清除效果较差，且维持性HD患者普遍存在微炎症状态，主要原因体现在自身肾脏功能的衰竭导致患者体内炎性因子的清除能力下降，一旦机体受到各种微生物、内毒素、免疫复合物及体内蓄积的化学物质刺激时，并容易通过透析膜进入血液循环，CRP、IL-6、TNF-α等炎性蛋白和炎性因子的释放大大增加，进而引发全身性慢性炎性反应或促进炎症状态的发生和发展[7]。研究[8]显示，尿毒症患者长期HD过程中产生死亡微炎症状态是导致心血管疾病的直接因素，也是导致患者死亡的重要诱因。钙磷代谢紊乱、皮肤瘙痒也是尿毒症患者较为常见的重要并发症之一，通常钙磷代谢经过PTH-维生素D轴维持机体内血钙水平，并调节血磷平衡[9]。随着患者尿毒症患者肾脏功能的衰竭，PTH-维生素D轴功能减弱，进一步损害机体代偿机制，从而出现低钙、高磷及甲状旁腺组织增生等症状。另外，近年来不少研究[10-11]发现，由于机体综合状态不佳，肾功能严重损伤甚至衰竭，尿毒症患者体内存在明显的免疫异常表现，尤其是免疫球蛋白IgA、IgG、IgM及补体C3、C4异常。龚英峰[12]等的报道显示，相比于健康人，尿毒症患者体内的免疫球蛋白水平明显低，特别是IgM降低最为明显，除了与机体发生炎症反应有关以外，可能与患者营养不良有关；而补体成分中的C3、C4亦显著降低，补体C3补体水平降低的主要原因为体内大量的毒素不断地激活补体，导致消耗增多；而C4水平的降低考虑可能为机体残存体液免疫功能在各种物质的刺激下补体被激活而引起的非特异性免疫应答。因此，有效抑制炎性反应，改善钙磷代谢紊乱，增强机体免疫能力对改善HD患者生命质量及预后具有重要意义。

不同于HD，HP主要借助于体外循环，将患者血液引入装有吸附剂(苯乙烯 /二乙烯苯聚合而成的大孔高分子聚合物吸附量大，吸附速度快，血液相容性好)的灌流器中，通过吸附、过滤等作用得以清除某些外源性或内源性毒素，然后将净化了的血液输回患者体内，继而实现血液净化。由于灌流器中的吸附剂为大孔高分子聚合物，可吸附HD无法清除的大、中分子毒素，如甲状旁腺素、β2-微球蛋白等，但其对于小分子毒素清除有限，因而，临床学者推荐HP联合HD治疗尿毒症[13-14]。本研究结果亦显示治疗后试验组血清血肌酐、血尿素氮、甲状旁腺素、β2-微球蛋白含量较对照组下降更显著，且血肌酐、血尿素氮、甲状旁腺素、β2-微球蛋白清除率明显高于对照组。尤其值得关注的是，HP联合HD有效提高尿毒症患者大、小分子毒素清除率，继而可持机体内血钙水平和调节血磷平衡，并可通过减少各种微生物、内毒素的蓄积而减轻炎症反应，还可减少毒素对补体的激活，进一步改善免疫功能[15]。故本研究治疗后试验组血钙，IgA、IgM及补体C3、C4水平明显升高，血磷，血清CRP、IL-6、TNF-α浓度明显降低，且显著优于对照组，证实HD联合HP可并对减轻炎症反应、维持钙磷代谢平衡、改善免疫功能有积极作用。