杨士桂 林海 杨虹

2型糖尿病发病与胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足有关。研究显示，维生素D缺乏可能参与2型糖尿病的发生、发展，其可能通过影响胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗来实现[1-2]。慢性炎症反应在2型糖尿病发病过程中也起重要作用，维生素D对炎症因子有重要的调控作用[3]。Chagas等[4]研究发现维生素D可增强机体对胰岛素的敏感性，可能是通过上调胰岛素受体基因表达与减轻炎症反应这2种途径实现的。且机体缺乏维生素D会导致钙磷代谢异常，容易引起骨质疏松症。维生素D与糖代谢、骨代谢的关系十分密切。基于此，本研究通过检测活性维生素D3补充治疗前后，2型糖尿病患者糖代谢指标、炎症指标、骨代谢指标的变化，探讨活性维生素D3对2型糖尿病患者胰岛素抵抗的影响，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017年7月1日至2018年5月1日本院内分泌科收治的2型糖尿病患者50例，纳入标准：确诊2型糖尿病，病程不超过10年，血清甲状旁腺素（PTH）15.0～65.0pg/ml，血钙＜2.45mmol/L，肝功能正常，血清肌酐、尿素氮、电解质正常，近期未使用胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类药物）、维生素D制剂，近期无服用钙剂、雌激素及糖皮质激素史。排除标准：排除非2型糖尿病患者，排除存在糖尿病酮症、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗状态、急性感染、肿瘤患者，排除妊娠及哺乳期患者，排除骨质疏松患者。其中男 24 例，女 26 例；年龄 39～70（50.17±8.98）岁；BMI 22.5～31.2（23.39±0.34），空腹血糖 7.02～15.68（10.18±1.71）mmol/L，空腹胰岛素 25.73～71.29（45.67±17.68）pmol/L。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 患者在继续常规降糖治疗方案的基础上，给予活性维生素D3（骨化三醇，上海罗氏制药有限公司，0.25μg/粒）0.25μg口服，1次/d，治疗 3个月。患者血糖控制目标为糖化血红蛋白＜7.0%。若糖化血红蛋白超过控制目标，调整降糖方案，以磺脲类、格列奈类及DDP-4抑制剂为主要调整药物。若患者出现糖尿病性酮症酸中毒、高血糖高渗状态等急性并发症，必须使用胰岛素、胰岛素类似物者，及出现惊厥、腹痛、高钙血症等严重不良反应者不纳为本次研究对象。

1.2.2 检测方法 抽取患者活性维生素D3治疗前、治疗3个月后空腹静脉血，用EDTA采血管收集全血10ml，无抗凝剂管采血5ml，静置30min后离心 10min（3 000 r/min），将分离出的血清装入干净冻存管内并标记，置于-80°C冰箱保存备用，采用电化学发光法、ELISA法检测糖代谢指标、炎症指标、骨代谢指标等，包括血清肌酐、空腹胰岛素、空腹血糖、25-羟基维生素 D[25-（OH）D] 、TNF-α、IL-6、甲状旁腺激素、血钙、血磷、钙磷乘积、胰岛素样生长因子-1、ALP等。计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）评估胰岛素抵抗水平，HOMAIR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（mIU/L）/22.5］。计算估算的肾小球滤过率（eGFR）。钙磷乘积为血清钙（mg/dl）与血清磷（mg/dl）的乘积。

1.3 观察指标 观察并比较患者治疗前后糖代谢指标、炎症指标、骨代谢指标。

1.4 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件；计量资料以表示，患者治疗前后指标比较采用配对t检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前后糖代谢指标、炎症指标比较 见表1。

表1 患者治疗前后糖代谢指标、炎症指标比较

由表1可见，活性维生素D3治疗后，患者血清肌酐、空腹血糖、HOMA-IR、TNF-α、IL-6均低于治疗前（均P＜0.05），25-（OH）D 水平高于治疗前（均P＜0.05）。患者治疗前后eGFR、空腹胰岛素水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）

2.2 患者治疗前后骨代谢指标比较 见表2。

表2 患者治疗前后骨代谢指标比较

由表2可见，除ALP外，患者治疗前后PTH、血钙、血磷、钙磷乘积、胰岛素样生长因子-1等骨代谢指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

3 讨论

2型糖尿病患者有发生严重慢性并发症的风险，可出现脑梗死、心肌梗死、糖尿病性肾病等。维生素D缺乏是2型糖尿病发生、发展的重要诱因[5]。研究显示，胰岛β细胞上存在维生素D受体，维生素D缺乏会加大糖调节受损与2型糖尿病的患病风险[6]，炎症反应可能导致胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗加大。这提示维生素D水平降低可能介导了炎症反应发生。

本研究结果显示，给予2型糖尿病患者活性维生素D3治疗3个月后，患者血清肌酐、空腹血糖、HOMA-IR、TNF-α、IL-6 水平均低于治疗前，25-（OH）D 水平高于治疗前。即患者糖代谢指标与炎症指标均较治疗前得到改善。这说明活性维生素D3改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗的机制可能是通过抑制炎症反应而实现的。而患者治疗前后PTH、血钙、血磷、钙磷乘积、胰岛素样生长因子-1等骨代谢指标比较差异均无统计学意义，即骨代谢指标改善尚不明显。这可能是由于活性维生素D3补充治疗时间尚短，骨代谢未表现出变化，需要更长期的治疗。

2型糖尿病患者机体存在慢性炎症反应。炎症因子可通过直接和间接2种途径介导胰岛素抵抗的发生：（1）直接影响胰岛素信号转导，诱发胰岛素抵抗[7]；（2）间接通过诱发血管内皮功能障碍，导致血管通透性下降，外周血流减少，相关组织如脂肪、肝脏、肌肉胰岛素转运减少，从而诱发胰岛素抵抗的发生[8]。维生素D受体和1α羟化酶可在T细胞、B细胞、巨噬细胞及其他免疫细胞上表达，可在1，25-（OH）2D作用下参与免疫反应。活性维生素D3主要通过与胰岛β细胞上维生素D受体相结合直接影响胰岛素的合成与分泌，也可通过影响细胞内外钙离子水平间接影响胰岛素的分泌；活性维生素D3也可通过抑制自身炎症反应对胰岛细胞的破坏，保护胰岛β细胞功能。这与本研究结果观察到的经活性维生素D3补充治疗后，2型糖尿病患者血清TNF-α、IL-6等炎症指标水平较治疗前下降这一结果相符。近年研究还发现维生素D除了调节钙磷代谢，还有抑制免疫反应、免疫调节作用。在单核细胞中，1，25-（OH）2D可通过下调NF-κB活性，下调IL-6、TNF-α的表达，改善炎症反应[9]。维生素D缺乏可干扰细胞因子的基因转录，炎症因子表达上调加重胰岛素抵抗[10]。以上研究结果可能为2型糖尿病患者补充活性维生素D3可减轻胰岛素抵抗、抑制炎症反应提供佐证。

综上所述，本研究结果显示，2型糖尿病患者补充活性维生素D3治疗可以降低HOMA-IR，降低血清TNF-α、IL-6水平，减轻胰岛素抵抗和炎症反应，改善糖代谢。活性维生素D3可能是通过抑制炎症反应起到减轻2型糖尿病患者胰岛素抵抗的作用。