宋青青， 莫小庆， 黄春, 黄云飞， 陈文俊， 周晓明

湛江中心人民医院内分泌科(广东湛江 524037)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常见的微血管并发症。大量研究[1-2]认为,该病的发生、发展与糖代谢异常、高血脂、微循环障碍、炎症反应增强等因素有关。其中微循环障碍和炎症反应在DN的发病中起重要作用。非诺贝特是过氧化物酶增殖体激活受体(peroxisome proliferator activated receptor alpha，PPAR-α)激动剂，它通过与PPAR-α受体结合而发挥作用[3]。近来研究发现，非诺贝特除了具有调脂作用外，它还对微血管内皮细胞有抗炎作用，并且还可以影响凝血-纤溶系统，而且这些作用不依赖其调脂作用[4]。前列地尔是一种抗血小板聚集药物，能够改善组织器官功能。近年来有许多研究表明[5-6]，前列地尔还具有扩张血管、改善微循环、抑制炎症反应、保护血管内皮细胞和抗血栓作用。目前关于非诺贝特联合前列地尔治疗是否能更有效延缓DN发展的相关研究较少。本研究旨在探讨非诺贝特联合前列地尔治疗DN的疗效及其作用机制，为临床中更好地治疗DN 和延缓DN病情发展提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集并分析2017年6月至2018年1月在湛江中心人民医院内分泌科住院治疗的100 例DN患者临床资料。患者年龄60～70岁，平均(65.4±4.5)岁,其中男 52 例，女48例，研究对象随机分为观察组和对照组，每组50例。对照组：男27 例，女23 例，平均年龄(63.7±5.5)岁；观察组：男25 例，女25 例，平均年龄(64.5±5.3)岁。两组患者的病程、年龄、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1C)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿蛋白排泄率(UAER)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。所有研究对象均满足以下条件：依据1999年WHO中关于“糖尿病”诊断标准，以及参照Mogenson分期法，出现持续性微量白蛋白尿，或24 h尿微量白蛋白定量在30～300 mg，Ⅲ期DN患者；心、肝、肾等脏器功能正常。排除标准：排除发热、泌尿感染、原发或继发性肾脏疾病、心力衰竭、糖尿病酮症酸中毒、妊娠及哺乳期妇女、肺不张、肺血管炎、肺栓塞、凝血功能障碍者、临床资料不全者等。所有研究对象均签署知情同意书，本研究经湛江中心人民医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 对照组予非诺贝特(法国利博福尼制药公司产品, 批号H20160155)0.2 g/次,1次/d，连续服用12周。观察组在对照组治疗基础上予前列地尔注射液(哈药集团生物工程有限公司生产，批号：H 2110707)10 μg+生理盐水100 mL，静脉滴注，1次/d，连续使用1周。3个月为1个疗程，疗程结束后进行评定。

1.3 观察指标 观察两组患者治疗后的临床疗效，以及两组治疗前后FPG、HbA1C、BUN、UAER、Scr、TG、TC、LDL-C、HDL-C、β2-微球蛋白(β2-MG)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、纤维蛋白原(Fib)、内皮素-1(ET-1)水平变化。观察时间为12周。并记录是否有药物不良反应发生。治疗期间若患者依从性差、治疗效果差或者出现无法耐受的药物不良反应，可退出试验。

1.4 检测方法 血糖测定采用葡萄糖氧化酶(HK)法。HbA1C测定采用高压液相色谱法。血脂测定采用的为氧化酶法。尿液β2-MG、SCr、血清BUN采用放射免疫分析法。hs-CRP的测定采用激光散射比浊法。Fib测定采用凝固法。ET-1测定采用酶联免疫吸附法(ELISA)。

2 结果

2.1 治疗前后FPG、HbA1C、TG、TC、LDL-C 及HDL-C指标变化 两组患者治疗3个月后FPG、HbA1C、TG、TC、LDL-C水平明显下降(P<0.05),HDL-C水平明显上升(P<0.05)。两组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

组别FPG(mmol/L)HbA1C(%)TG(mmol/L)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)对照组 治疗前8.5±1.68.0±1.14.8±1.52.89±0.773.35±0.821.24±0.26 治疗后6.7±1.4∗7.1±0.3∗3.3±0.8∗1.62±0.52∗2.60±0.67∗1.36±0.78∗观察组 治疗前8.3±1.88.2±0.94.9±1.42.94±0.633.28±0.931.30±0.61 治疗后6.3±1.8∗6.8±0.6∗3.5±0.7∗ 1.72±0.67∗2.75±0.60∗1.42±0.49∗

*与治疗前比较P<0.05

2.2 治疗前后SCr、BUN、UAER、β2-MG指标变化 两组患者治疗3个月后 SCr、BUN、UAER、β2-MG水平明显降低(P<0.05)。观察组BUN、SCr、UAER、β2-MG水平明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

组别 UAER(μg/min)BUN(mmol/L)SCr(μmol/L)β2-MG(mg/L)对照组 治疗前89.3±4.26.96±1.42 70.2±15.734.3±4.5 治疗后78.7±3.2∗6.01±0.92∗60.7±13.9 ∗17.1±3.6∗观察组 治疗前90.5±5.17.04±1.3773.8±16.635.7±5.2 治疗后75.2±3.7∗5.94±1.47∗58.4±17.0∗12.7±2.9∗

*与治疗前比较P<0.05

2.3 治疗前后hs-CRP、Fib、ET-1指标变化 两组患者治疗3个月后hs-CRP、Fib、ET-1水平明显下降(P<0.05)。观察组hs-CRP、Fib、ET-1水平明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 不良反应 两组患者治疗过程中都没有出现横纹肌溶解、腹泻、皮疹、恶心、瘙痒等不良反应，观察组患者治疗过程中出现1例轻度血管炎症反应，对照组未出现。

组别 hs-CRP(mg/L)Fib(g/L)ET-1(mg/L)对照组 治疗前15.32±2.747.41±3.5456.4±11.0 治疗后9.28±2.63∗5.36±1.59∗40.2±9.5∗观察组 治疗前15.60±2.817.66±3.2358.2±10.4 治疗后5.73±1.72∗2.98±1.52∗32.5±6.8∗

*与治疗前比较P<0.05

3 讨论

DN是最常见的糖尿病微血管病发症，在西方发达国家，每年大约40%的糖尿病患者发展成DN[7]。根据上海研究资料显示，我国每年大约有 63.9%的糖尿病患者最终发展成DN[8]。DN早期无明显的临床表现，一旦出现尿蛋白，肾功能就会持续恶化，随着疾病的进展，它最终会发展成肾功能衰竭。在西方发达国家，DN已经成为引起终末期肾功能衰竭的首要因素[9]。

DN主要由肾小球系膜细胞的过度增殖以及系膜区域中系膜基质蛋白、胶原纤维蛋白的堆积等逐步演变而来。随着疾病的发展，它最终导致终末期肾功能衰竭，严重影响患者的生活质量[10-11]。大量研究[1-2]认为，该病的发生、发展与糖代谢异常、高血脂、微循环障碍、炎症反应增强等因素有关。目前，关于DN的发病机制研究很多。最近研究发现，炎症反应和微循环障碍在DN的发病中起着重要作用。

在糖尿病的早期阶段，患者体内血糖升高，高血糖可以通过多种途径促进肾素-血管紧张素-醛固酮(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活，RASS系统可以激活肾脏 NF-κB相关信号通路。NF-κB为炎症反应活化中心，它可以引起肾脏内单核巨噬细胞浸润，并分泌大量炎性因子,如白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、IL-1B、Fib 和 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等，这些炎症因子参与了DN的发生和发展[12]。最近，有研究发现[13]，早期DN患者体内 hs-CRP、Fib 等炎性因子水平已显著升高。hs-CRP是急性时相反应极其灵敏的指标，由炎症因子如IL-6诱导，在肝脏内合成，并参与炎症反应。hs-CRP可以引起肾小球系膜过度氧化，促进系膜细胞增生、系膜基质增厚,从而导致肾脏微血管病变，最终导致患者肾功能损害[14]。Fib为肝脏内合成的急性时相反应蛋白，受IL-6调控，反应凝血与纤溶亢进的指标，是血栓形成的前体。可以刺激血管壁动脉硬化发生，也可致使血管内皮通透性增加，加速肾小球病变。Fib水平升高既提示血管壁存在炎症，还可提示肾小球内存在血栓[15]。近来人们发现体内炎性因子水平的升高与动脉粥样硬化程度、UAER 水平呈正相关。因此，改善DN患者体内炎症状态可明显降低蛋白尿，减轻肾损伤程度。

在糖尿病早期，高血糖可以通过激活蛋白激酶C通路(protein kinase c, PKC)、多元醇通路、己糖胺通路及晚期糖基化终产物(advanced glycation end products,AGEs)形成等途径促进糖尿病微血管病变的发生发展。其中主要通过PKC通路和AGEs形成影响微循环。PKC可增加转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)的表达, TGF-β1可以使肾小管ET-1表达增加[16]。ET-1是血管损伤的重要标志物，是急性血管损伤重要指标。它具有强烈的收缩血管作用，可以反映血管损伤的严重程度。ET-1可以促进肾小球系膜细胞的增殖，促进肾小球系膜细胞分泌Ⅳ型胶原蛋白，导致系膜基质增厚，加重肾损害[17-18]。因而ET-1能够反映DN患者肾脏微循环损伤严重程度。

非诺贝特是一种PPAR-α受体激动剂，它可以通过与PPAR-α受体结合而发挥作用[5]。早期实验[19]已经证明，非诺贝特可以通过抑制高糖培养下的肾小球系膜细胞增殖，从而发挥肾保护作用，为我们临床研究提供了理论依据。最近的研究[4]发现，非诺贝特除了具有调脂作用外，它还对微血管内皮细胞有抗炎作用，并且还可以影响凝血-纤溶系统，而且这些作用不依赖其调脂作用[4]。本研究发现，经过非诺贝特治疗后，观察组与对照组患者体内hs-CRP、Fib水平均较治疗前明显下降，患者体内炎症状态较之前明显改善。与此同时，患者体内BUN、UAER、SCr、β2-MG水平较治疗前明显下降。这表明非诺贝特可以通过减轻DN患者体内炎症反应发挥肾脏保护作用。这与国外一些研究[20]结果相一致。而目前国内对非诺贝特临床研究大多基于其降脂作用所发挥效果，对于降脂以外肾脏以及肾保护作用机制研究甚少，因此本研究为临床上非诺贝特在肾脏疾病中应用提供了一定依据。

前列地尔是一种抗血小板聚集药物，能够调节组织器官功能，近来研究[3]表明，前列地尔还具有扩张血管、改善微循环、抑制炎症反应、保护血管内皮细胞和抗血栓作用。前列地尔中的主要活性成分是前列腺素E1， 它可以改善血管活性,对改善微循环灌注效果较好[21-22]。本研究发现，观察组在加入前列地尔治疗后，患者尿蛋白水平明显减少，肾功能明显改善。与对照组相比，使用前列地尔后，观察组患者体内ET-1水平显著降低。这一结果表明，前列地尔可以通过抑制血小板聚集来改善血液高凝状态，从而增加肾脏血流量，改善肾脏微循环，改善肾脏滤过功能，有效降低了尿蛋白含量，发挥肾脏保护作用。这与近几年来前列地尔在DN治疗中的相关研究[23]中所得结果相一致。与以往研究所不同的是，前列地尔与非诺贝特联合应用尿蛋白减少较明显，其疗效优于单一应用疗效。

本研究发现非诺贝特与前列地尔联合运用可以明显减少尿蛋白，改善DN患者的肾功能，临床效果显著, 其机制可能是通过减轻DN患者体内炎症反应并改善患者肾脏微循环从而发挥肾保护作用。而且联合应用疗效优于单效，为我们临床工作提供治疗方向，值得临床推广。但本研究的观察时间较短、规模小，未能进行长期随访，未能对非诺贝特联合前列地尔的长期疗效进行评估，仍需要进一步的大规模、长期临床研究验证。