吴文飞， 李玉平， 李 俊， 韩明权

（同济大学附属上海市肺科医院， 上海 200433）

支气管扩张是一种常见慢性病， 病变不可逆转， 属中医“咯血” “咳嗽” “肺痈” 范畴， 中医药治疗在减轻发作期症状、 缩短病程、 降低复发率方面有着特色和优势。 同济大学附属上海市肺科医院传统中药制剂参贝支扩片在临床上常用于治疗支气管扩张等原因所引起的咳嗽、 反复咯血、 大量黏痰等症状， 疗效肯定。 为了配合制剂再注册申报需要， 通过科学方法评价参贝支扩片疗效， 本研究根据 《医疗机构制剂注册管理办法》 《药物临床试验质量管理规范》 《中医病症诊断疗效标准》 《中医临床诊疗术语——证候部分》， 以及该制剂处方及功能主治、 长期临床用药实践， 并遵循赫尔辛基宣言及药品研究的各项技术要求和指导原则， 进行试验方案的制定和设计， 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012 年9 月至2017 年9 月收治于同济大学附属上海市肺科医院的支气管扩张住院或门诊患者， 按入组顺序和随机数字表随机分为观察组和对照组， 每组66 例[1］， 实际因超龄、 无痰血或失访而有剔除， 结果每组各59 例构成符合方案集（PPS）， 其中观察组男23 例， 女36 例； 年龄27～75 岁， 平均年龄（54.6±11.0） 岁； 平均体质量（60.3±8.6） kg， 而对照组男26 例， 女33 例；年龄21～71 岁， 平均年龄（53.0±14.6） 岁； 平均体质量（58.9±10.0） kg。 为了消除合并用药对疗效判定的干扰， 从PPS 中筛选出每组25 例， 构成PPS_S 作亚组分析[2］， 其中观察组男9 例， 女16例； 年龄32 ～67 岁， 平均年龄（54.7±9.1） 岁；平均体质量（60.8±9.24） kg， 而对照组男11 例，女14 例； 年龄21～71 岁， 平均年龄（52.6±16.2）岁； 平均体质量（59.9±12.4） kg， 所选病例均有咯痰、 痰血症状。 研究经医学伦理委员会批准， 患者签署知情同意书。

1.2 诊断与评分标准 西医支气管扩张诊断标准依据相关诊疗指南[3-4］； 中医病症及证候诊断标准依据参贝支扩片组方， 参照《中医病证诊断疗效标准》[5］《中医临床诊疗术语—证候部分》[6］《中药新药临床研究指导原则 （试行） 》[7］等制定， 设立中医证候诊断用量表[8］和症状分级量化表[7］。

本研究以咳痰、 痰血／咯血为主要评价症状，中医辨证符合肺阴亏虚证或痰热壅肺证。 ①痰热壅肺证， 主症为咳嗽气粗， 痰多稠黄， 或痰黄带血，或咯（咳） 血量多、 血色鲜红夹有黄痰， 或脓痰腥臭； 次症为烦热口渴， 汗出， 胸闷胸痛， 小便黄， 大便秘， 舌质红， 苔黄腻， 脉滑数； ②肺阴亏虚证， 主症为咳久痰少或干咳无痰， 痰黏白或黄或夹鲜红血丝， 咯吐不爽， 或反复咯血， 血色鲜红；次症为咽干口燥， 五心烦热， 潮热盗汗， 两颧发红， 舌质红， 少津， 苔黄少苔或无苔， 脉细数。

证候诊断用量表兼顾中医体征、 舌象、 脉象，各设满分30 分， ≥15 分则视为该中医证型成立；症状分级量化按正常、 轻度、 中度、 重度及主次症不同进行评分， 主要评估症状分值依次为0、 3、6、 9 分， 并以症候所呈现出的其他症状为次症，分值依次为0、 1、 2、 3 分， 舌象和脉象不计分。在临床试验开始、 服药周期结束时， 各评估1 次症状评分。

1.3 方法 对原发病证进行常规治疗， 盐酸氨溴索作为基础祛痰药， 氨甲环酸或肾上腺色腙作为基础止血药， 感染者根据感染类型及细菌培养结果选用适宜抗菌药物。 对照组仅给予常规治疗， 而观察组在对照组基础上加用参贝支扩片（上海练塘药业 有 限 公 司， 批 号 20120701、 20120901、20140401、 20140601、 20141201 等）， 每次13 片（0.3 g／片）， 每天2 次， 28 d 为1 个疗程。

1.4 疗效评定 采用定性描述与计量评估相结合的方法， 主要疗效指标基于痰中带血、 咳嗽、 痰液性状、 痰液黏度、 咳痰量症状积分的减轻程度， 采用复合指标积分评估法及四级标准法[7］， 根据症状积分减少程度分为临床痊愈（≥95%）、 显效（≥70%， ＜95%）、 有效（≥30%， ＜70%）、 无效（＜30%）； 次要疗效指标基于中医证候总积分， 为主症、 次症评分之和， 采用三级判断标准， 分为显著改善（症状积分减少≥70%）、 部分改善（症状积分减少≥30%， ＜70%）、 无改善（症状积分减少＜30%）； 再采用视觉模拟评分法[9-11］， 由患者每天对痰血进行自我评估， 绘制1 条刻度0 ～10 cm的直线， 0 cm 表示无， 数值越大， 痰血程度越重。在研究结束日， 作出评分减少、 无变化或增加的判断。

1.5 安全性评估 检测肝肾功能等生化指标、 血常规、 尿常规、 心电图、 生命体征， 并观察不良反应。 对治疗过程中、 治疗后实验室检查异常者及不良事件发生情况进行综合评定。

1.6 统计学分析 采用EpiData 录入病例报告（CRF） 表数据[12］， 导入到SPSS 22.0 软件进行处理， 分析方法的选择考虑指标性质及数据分布特性[2，13］， 并规范运用。 所有统计检验给出统计量及其对应的P 值， 并均采用双侧检验， 以P≤0.05为差异有统计学意义， P≤0.01 为差异有高度统计学意义。

2 结果

2.1 入组均衡性 治疗前， 2 组人口学、 体征、中医辩证结果、 病史病程、 治疗史、 实验室检查和心电图、 主症积分、 中医证候总积分比较， 差异无统计学意义（P＞0.05）， 但痰血视觉模拟评分（VAS） 有显著差异（P＜0.05）， 观察组高于对照组。 为避免基线不均衡对疗效判断的影响，本研究不将VAS 评估结果纳入临床疗效综合判定中。

2.2 统计数据集选择及脱落和依从性分析 受试者入组与数据集分布情况见图1。 剔除原因是患者超龄（＞75 岁） 或无痰血， 剔除病例不进入全分析集（FAS）、 符合方案集（PPS）； 失访病例进入FAS、 不进入PPS； 符合FAS 的都列入安全性分析集（SS）， 用过参贝支扩片的剔除病例也进入SS，未用过的剔除病例不进入。 两组间脱落或剔除率经卡方检验， 差异无统计学意义（P＞0.05）。

然后， 从观察组中再筛选出25 例合并用药基本符合原方案且完成试验者； 综合考虑合并用药、基线均衡、 完成试验情况良好等因素， 从对照组中也筛选出25 例， 组成PPS_S， 进行亚组分析， 限于篇幅， 本研究仅报道PPS、 PPS_ S 研究数据。观察组中受试者用药依从性达100%； 对照组不少患者常规治疗不足28 d， 参与临床试验期间是否还在其他医院就诊用药不得而知， 故用药依从性难以判断。

2.3 合并用药分析 PPS 中， 研究前1 个月至研究结束合并用药率分别为观察组74.58% （44／59）， 对照组81.36% （48／59）， 经卡方检验2 组间无显著性差异（P=0.374）。

图1 受试者分布流程图Fig.1 Distribution flow chart for subjects

PPS_S 中， 试验期间合并用药率分别为观察组24% （6／25）， 对照组52% （13／25）， 经卡方检验2 组间有显著性差异（P=0.041）； 平均合并用药数分别为观察组0.6 种， 对照组1.5 种； 未合并使用祛痰药率分别为观察组92% （23／25）， 对照组64% （16／25）， 其中观察组有1 例用了方案内的盐酸氨溴索， 1 例用了方案外的祛痰药， 而对照组9 例均用了方案外的数种祛痰药， 经卡方检验2组间有显著性差异（P=0.007）； 合并止血药使用率2 组均为16%； 抗菌药物使用率分别为观察组40%、 对照组48%， 经卡方检验2 组间无显著性差异（P=0.788）。

2.4 有效性分析 所有评分、 积分经检验均不符合正态分布， 故对定量数据的比较采用非参数检验。

2.4.1 主症评分 主症评分见表1， 主症积分（即痰中带血、 咳嗽、 痰液性状、 痰液黏度评分和） 见表2， 并通过秩和检验对后者进行组间比较， 可知治疗前2 组间差异无统计学意义（P ＞0.05）， 而治疗后有高度统计学意义（P ＜0.01）。再通过符号秩检验分别对2 组主症评分及积分与基线进行自身比较， 发现治疗后在各数据集中观察组各项评分及积分较治疗前均有高度显著性差异（P＜0.01）； 对照组在PPS 中各项评分及积分较治疗前有高度显著性差异（P＜0.01）， 在PPS_S 中痰中带血、 咳嗽、 痰液黏度评分及主症积分有显著性差异（P＜0.05）， 而痰液性状、 咳痰量无显著性差异（P＞0.05）。

表1 2 组主症评分比较[例（%） ］Tab.1 Comparison of main symptom scores between the two groups [case （%） ］

表2 2 组主症积分比较Tab.2 Comparison of main symptom integrals between the two groups

2.4.2 证候总评分 通过秩和检验对治疗后2 组证候总评分进行比较， 发现组间差异在各数据集中均有高度统计学意义（P＜0.01）， 观察组低于对照组； 通过符号秩检验对2 组证候总评分进行自身治疗前后比较， 发现差异均有高度统计学意义（P＜0.01）。

2.4.3 疗效指标 表3 显示， 治疗后观察组主症疗效指标、 证候疗效指标、 痰血VAS 评价指标与对照组比较均有高度显著性差异（P＜0.01）， 观察组优于对照组。

表3 2 组疗效指标比较[例（%） ］Tab.3 Comparison of curative effect indices between the two groups [case （%） ］

2.4.4 优效性分析 在主症疗效判定中， 将临床痊愈、 显效和有效计为总有效， 无效计为总无效；在中医证候疗效判定中， 将显著改善、 部分改善计为总有效， 无改善计为总无效； 在疗效综合判定中， 将主症疗效判定、 证候疗效判定中符合其中1种有效的计为总有效， 均判定为无效的计为总无效。 再进行卡方检验， 结果见表4， 可知观察组各有效率指标显著高于对照组（P＜0.01）。

表4 2 组疗效判定比较[例（%） ］Tab.4 Comparison of curative effect judgements between the two groups [case （%） ］

表5 显示， 观察组、 对照组有效率、 率差（观察组有效率-对照组有效率） 的95%CI 均＞0，从统计学意义上按α=0.05 的水准， 可认为观察组各疗效指标有效率均优于对照组。

2.5 不良事件 本研究对列入SS 的127 例受试者进行不良事件发生情况统计， 发现2 组共发生5 例不良事件， 其中观察组2 例（3.1%）， 对照组3 例（4.8%）， 均为AST 或ALT 轻度升高， 可能与合并用药密切相关。 不良事件发生率经卡方检验， 差异无统计学意义（P=0.874）。

3 讨论

参贝支扩片在同济大学附属上海市肺科医院的应用历史已有几十年， 具有滋阴清热、 润肺止血的功效， 用于支气管扩张等疾病所引起的咳嗽、 反复咯血、 大量黏痰等症状。 方中白及、 三七、 蒲黄有止血作用， 天竺子、 百合、 炙冬花、 川贝、 甜杏仁、 陈皮、 橘络有化痰止咳作用， 蛤壳、 牡蛎、 阿胶配合加强治疗因支气管扩张、 结核等原因引起的咳嗽、 咯血和虚汗等， 白术、 党参、 糯米粉可扶正固本。

对于治疗支气管扩张的中医药疗效评价， 目前缺乏公认的指标、 标准、 指南， 也鲜有相关文献资料[4］。 因此， 本研究依据临床研究规范性文件，并借鉴相关资料自行制定临床疗效研究方案、 标准， 对临床试验数据进行统计学分析。 本次临床研究方案设计采用随机、 对照方法， 有中医证候的诊断标准、 纳入标准、 排除标准、 剔除标准， 有主要疗效指标标准， 兼顾中医证候的次要疗效指标标准、 患者自身对痰血的VAS 评分标准， 以及对安全性的评价， 以期充分论证参贝支扩片治疗支气管扩张所引起咯血、 痰血、 咳嗽、 黏痰等症状的有效性和安全性， 并借此抛砖引玉， 以供其他研究人员参考。

表5 2 组有效率、 率差95%可信区间比较Tab.5 Comparison of 95% confidence intervals of effective rates and rate differences between the two groups

统计分析显示， 观察组主要指标（咳嗽、 咯痰、 咯血） 及次要指标（中医证候总积分） 改善程度均优于对照组， 2 组有效率、 率差的95%CI 均为大于1 的正区间； 对安全性数据分析集（SS）进行安全性分析， 发现2 组体检指标（血常规、血生化、 心电图、 生命体征等） 在治疗前后均无显著性差异（P＞0.05）， 不良事件发生率亦然， 出现的均为使用参贝支扩片以外的药物， 并且均未发生严重不良事件， 无1 例因此而提前退出临床试验， 未影响继续用药。 因此， 参贝支扩片治疗咳痰、 痰血、 咳嗽的临床疗效与用药安全性良好。

医疗机构制剂的疗效评价因缺少资金与人力支持， 面临着诸多困难， 临床试验难以开展， 故对受试者入组不宜限制过严， 否则例数不足将影响统计检验功效， 实际存在的差别不能显示出来， 难以获得正确研究结论[15］。 另外， 由于长期收不到足够符合条件的受试者， 临床病例报告表填写质量不高， 需要课题组在数据录入阶段即要于办公自动化系统中花费大量时间和精力补充完善受试者访视窗内的检验、 检查、 用药信息， 尽可能保质保量地利用有限病历来使样本量达到最低要求。 同时， 考虑到合并用药可能对疗效评价产生影响， 本研究又设立亚组分析， 结果也显示伴随用药少的观察组临床疗效优于伴随用药多的对照组， 表明参贝支扩片可减少治疗支气管扩张患者的合并用药数， 既能获得良好疗效， 又可节约医疗成本， 但总体精密性与准确性还有待今后大样本量的验证。

致谢： 本次临床试验参与者有梁硕、 孙秋红、张玲， 张海平、 苏春霞、 李秋红、 周瑛、 王季颖、程克斌、 陈晓霞、 徐瑛等医师， 对他们的协助表示衷心感谢！