郭亚洁，刘彦俊，丰爱红，焦今文，初慧君，王黎明

(1青岛大学附属医院，山东青岛266003；2莒县人民医院)

子宫内膜癌是妇科常见的恶性肿瘤，与宫颈癌、卵巢癌并称为女性生殖系统三大恶性肿瘤，其发病占女性生殖系统恶性肿瘤的20%～30%，占女性全身恶性肿瘤的7%。研究发现，子宫内膜癌发病率逐年上升，并向年轻化方向发展[1]。子宫内膜癌是上皮组织来源的恶性肿瘤，子宫内膜所发生的肿瘤被认为是激素依赖型肿瘤。高迁移率族蛋白结合区域的转录因子家族(SOX)有30多个亚型，SOX2是其重要成员之一。SOX2不仅可维持胚胎干细胞的多能性和自我更新，还在不同的组织、器官形成及发育过程中也发挥重要作用。SOX2除参与性别选择、骨组织发育、血细胞形成和其他早期胚胎发育过程，在肿瘤形成、发展及患者预后中也起重要作用。雌激素受体(ER)在大多数子宫内膜癌组织中表达，但更多存在于分化程度好的子宫内膜癌组织，ER表达阳性提示患者预后良好[2，3]。子宫内膜癌组织中SOX2、ER的表达变化及临床意义报道较少。本研究对此作了探讨。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年1月～2017年12月笔者所在医院手术切除的子宫内膜癌组织标本69例份，均经病理检查确诊。患者年龄46～75岁，中位年龄55岁；肿瘤高分化21例、中分化24例、低分化24例；肌层浸润深度≤1/2 42例、>1/2 27例；国际妇产科联盟肿瘤分期Ⅰ期35例、Ⅱ期及以上34例；有淋巴结转移33例、无淋巴结转移36例；术前均未接受放化疗及免疫治疗。同期选择子宫异常出血患者患者正常子宫内膜组织30例份作对照，患者均因异常子宫出血行诊断性刮宫，术后病理检查排除子宫内膜病理性增生及恶变，月经周期正常；患者年龄43～55岁，中位年龄51岁。EC患者与子宫异常出血患者年龄具有可比性。患者均签署知情同意书，研究经医院伦理委员会批准。

1.2 子宫内膜癌组织及正常子宫内膜组织中SOX2、ER蛋白表达检测 采用免疫组化法。标本离体后均用10%的甲醛溶液固定，常规脱水石蜡包埋，3～4 μm厚连续切片。用Roche BenchMark GX自动检测系统进行免疫组化检测，具体程序严格按照诊断优化程序执行。试剂SOX2、ER及抗体修复液均购自上海长岛生物技术有限公司。结果判定：SOX2、ER蛋白阳性表达为细胞核内出现棕黄色均匀颗粒。按染色强度计分：0分为不染色；1分为淡黄色；2分为棕黄色；3分为棕褐色。400倍显微镜下每张切片随机选择5个视野，以阳性细胞占视野中细胞的百分比进行评分，阳性细胞百分比<10%为0分、10%～25%为1分、26%～50%为2分、≥50%为3分。以上两项分值的乘积≤2为阴性表达，3～9为阳性表达。

1.3 统计学方法 采用SPSS21.0统计软件。计数资料比较采用χ2检验;采用Spearman等级相关分析子宫内膜癌组织中两种蛋白的关系。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 子宫内膜癌组织及正常子宫内膜组织中SOX2蛋白表达比较 子宫内膜癌组织及正常子宫内膜组织中SOX2蛋白阳性表达率分别为72.5%(50/69)、0。子宫内膜癌组织中SOX2蛋白阳性表达率高于正常子宫内膜组织(P<0.05)。肿瘤分化程度越低，SOX2蛋白阳性表达率越高(P<0.05);有淋巴结转移的子宫内膜癌组织中SOX2蛋白阳性表达率较无淋巴结转移者高(P<0.05)。不同年龄、临床分期、浸润深度的子宫内膜癌组织中SOX2蛋白阳性表达率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

2.2 子宫内膜癌组织及正常子宫内膜组织中ER蛋白表达比较 子宫内膜癌组织及正常子宫内膜组织中ER蛋白阳性表达率分别为69.6%(48/69)、93.3%(28/30)。子宫内膜癌组织中ER蛋白阳性表达率低于正常子宫内膜组织(P<0.05)。肿瘤分化程度越低，ER蛋白阳性表达率越低(P<0.05);有淋巴结转移的子宫内膜癌组织中ER蛋白阳性表达率较无淋巴结转移者低(P<0.05)。不同年龄、临床分期、浸润深度的子宫内膜癌组织中ER蛋白阳性表达率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 SOX2与ER蛋白阳性表达与患者临床病理特征的关系(例)

2.3 子宫内膜癌组织中SOX2与ER蛋白表达的关系 子宫内膜癌组织中SOX2蛋白阳性表达与ER蛋白阳性表达呈负相关(r=-0.682，P<0.05)。

3 讨论

子宫内膜癌是妇科常见的恶性肿瘤，随着医疗水平的提高，多数患者可被早发现、早诊治。但仍有部分晚期患者伴有淋巴结或器官转移，有术后复发的可能，预后较差，病死率较高。晚期患者预后差，与肿瘤的分化程度及转移情况密切相关。肿瘤干细胞是指存在于肿瘤中、具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的一类细胞，虽然含量极少，但却有无限增殖的潜能，对肿瘤的存活、增殖、转移及复发起重要作用[4]。本研究分析子宫内膜癌组织中SOX2和ER表达变化，进一步证实子宫内膜癌可能是由肿瘤干细胞引起，同时检测这两种蛋白，有助于评估子宫内膜癌患者的预后，指导临床。

研究发现，SOX2可能是促进肿瘤形成和增殖的原癌基因[5]。Weina等[6]发现SOX2在乳腺癌、胃癌、肺癌等多种肿瘤干细胞中呈现高表达，其在卵巢癌组织中也呈现高表达。SOX2在子宫内膜癌细胞的增殖过程中起重要的作用，其阳性表达往往提示患者预后较差[7]。因此，对SOX2的检测有重要临床意义，有助于子宫内膜癌的早期诊断和治疗，改善预后。Fayazi等[8]研究发现，正常人子宫内膜组织及细胞中无SOX2表达。本研究结果亦显示，SOX2在正常子宫内膜组织中无表达，而在子宫内膜癌组织中SOX2也并非全部阳性表达，其表达与肿瘤组织分化程度和淋巴结转移有关。肿瘤的分化类型越差，SOX2蛋白阳性表达率越高；且有淋巴结转移的癌组织中SOX2蛋白阳性表达率远高于无淋巴结转移的癌组织。提示SOX2蛋白阳性表达是子宫内膜癌恶性行为的一种表现，其高表达往往伴有肿瘤转移及不良预后。本研究结果还显示，SOX2蛋白表达与患者年龄、临床分期及肌层浸润深度无关。

有研究发现，恶性肿瘤组织中ER阳性表达可导致内分泌微环境的变化。ER阳性率越高，子宫内膜癌分化越好，内分泌治疗效果越好，预后也越好[9～11]。本研究发现，ER蛋白在子宫内膜癌组织中低表达。子宫内膜癌组织中ER蛋白阳性表达率随着组织学分级的增高反而逐渐减低，肿瘤分化程度越高，ER蛋白阳性表达率越高，恶性程度反而降低；有淋巴结转移的ER蛋白阳性表达率反而低。且ER蛋白的阳性表达与患者年龄、临床分期及肌层浸润无关。对子宫内膜癌患者进行ER检测，并对ER阳性的患者采用内分泌治疗，均可取得良好的治疗效果[12]。ER蛋白高表达，往往提示肿瘤分化良好，内分泌治疗有效，预后良好。目前该研究患者仍在随访中，其复发及生存情况有待进一步深入研究。

综上所述，子宫内膜癌组织中SOX2与ER蛋白阳性表达与肿瘤组织分化程度及淋巴结转移密切相关，二者共同参与了子宫内膜癌发展及转移过程。同时检测SOX2和ER的表达有助于评估子宫内膜癌患者的预后，指导临床选择内分泌治疗。本研究样本较小，育龄期患者及老年患者SOX2、ER蛋白表达变化是否有意义，需更深层次、更大范围的样本进一步研究。