黄亮亮，吕俊远，唐应麒，熊代刚，蔡玉怀，程晓明

(遵义医学院附属医院乳腺甲状腺诊疗中心，贵州遵义 563000)

乳腺癌是一种高度异质性疾病，即使病理类型相同的患者对同一治疗方案的敏感性及预后存在较大差异[1-2]。随着分子生物学技术的发展，采用基因表达检测技术对乳腺癌患者进行分子分型，对患者个体化治疗具有重要意义。目前基于遗传分子特征的免疫治疗和靶向治疗是否可以常规应用于临床，依旧未得到肯定[3]；深入研究乳腺癌分子分型，以指导有效的个体化治疗成为临床关注的热点问题。本文分析了553例乳腺癌患者分子分型及临床病理特征，以期为乳腺癌分子分型的临床应用提供更多理论支持。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2013年1月至2018年5月在本院手术切除的乳腺癌患者553例为主要观察对象。患者年龄21～85岁，平均年龄(49.04±10.69)岁。肿瘤直径小于或等于2 cm者206例，>2～5 cm者316例，>5 cm者31例。无腋窝淋巴结转移者280例，伴腋窝淋巴结转移者273例，转移率49.4%。病理学分级：Ⅰ级29例，Ⅱ级297例，Ⅲ级121例，未明106例。病理类型：浸润性导管癌466例，导管原位癌41例，黏液癌17例，其他类型29例。纳入标准：(1)均经遵义医学院附属医院乳腺甲状腺疾病诊疗中心手术治疗，术后病理学确诊为乳腺癌；(2)术前均未接受过任何放化疗及内分泌治疗；(3)检查无远处转移；(4)有完善的临床资料。排除标准：(1)外院行原发病灶切除者；(2)男性乳腺癌患者；(3)合并其他恶性肿瘤病史者；(4)不能明确分子分型者。

1.2方法 使用免疫组织化学法检测ER、PR及HER-2的状态进行分型。ER及PR的阳性标准：依据2010年美国临床肿瘤学会(ASCO)/美国病理医师学院(CAP)发布的指南[4]将1%作为ER/PR表达阳性临界值。HER-2的阳性标准：依据2013年ASCO/CAP乳腺癌HER-2检测指南[5]，将大于10%浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色(3+)定义为阳性；0及(1+)定义为阴性；(2+)进一步行FISH检测。参照文献[6]将乳腺癌分为4型：(1) Luminal A型：ER阳性，PR表达大于或等于20%，HER-2阴性且Ki-67阳性指数小于20%；(2)Luminal B型分为两种情况：一为ER阳性，HER-2阴性，Ki-67阳性指数大于或等于20%或PR表达小于20%;另一种为ER阳性，HER-2阳性，Ki-67阳性指数及PR表达在任何水平；(3)HER-2过表达型：ER及PR表达阴性，HER-2阳性；(4)三阴型：ER、PR及HER-2均阴性。根据文献[7]中常用的年龄分段对患者年龄分布进行统计。

2 结 果

2.1免疫组织化学表型及分子分型情况 ER表达阳性为344例(62.2%)，PR表达阳性为264例(47.7%)，HER-2阳性为156例(28.2%)，Ki-67阳性指数大于或等于20%为297例(53.7%)。553例患者中，Luminal A型112例(20.3%)，Luminal B型234例(42.3%)，HER-2过表达型82例(14.8%)，三阴型125例(22.6%)。

2.2一般人口学特征与分子分型的关系 Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型与三阴型的平均年龄分别为(48.69±10.04)、(48.98±11.46)、(47.77±8.52)、(50.28±11.02)岁，不同分子分型在患者发病年龄差异无统计学意义(F=0.990，P=0.397)，见表1。

2.3分子分型与临床病理特征比较 Luminal A型、Luminal B型、HER-2过度表达型与三阴型乳腺癌患者肿瘤直径情况见图1。Luminal A型、Luminal B型、HER-2过度表达型与三阴型乳腺癌患者平均肿瘤直径分别为(2.35±1.16)、(2.84±1.43)、(2.94±1.72)、(2.80±1.27)cm，不同分子分型的肿瘤直径的差异有统计学意义(P=0.002)，在Luminal A型中平均肿瘤直径较小。在553例乳腺癌患者中，有273例(49.4%)经术后病理证实出现腋窝淋巴结转移。不同分子分型与淋巴结转移差异具有统计学意义(P=0.000)，在Luminal A型中患者出现腋窝淋巴结转移的比例较低。不同分子分型与病理分级差异有统计学意义 (P=0.000)，三阴型显示出更高的病理学分级Ⅲ级的比例，为52.4%，明显高于Luminal A型(14.3%)、Luminal B型(19.9%)及HER-2过表达型(26.3%)。不同分子分型与病理类型差异无统计学意义 (P=0.422)，见表2。

表1 患者年龄分布[n(%)]

图1 不同分子分型患者肿瘤直径

表2 不同分子分型临床病理特征[n(%)]

续表2 不同分子分型临床病理特征[n(%)]

a:计算Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级比例时，剔除了未分级例数

3 讨 论

乳腺癌的分子分型从2000年PEROU等[8]根据基因芯片分析到目前推广的免疫组织化学法分型，已广泛应用于临床，对乳腺癌患者的个体化治疗具有重要指导意义[9]。

在本研究纳入的553例患者中，预后较好的Luminal A型仅112例(20.3%)，而Luminal B型234例(42.3%)，HER-2过表达型82例(14.8%)，三阴性型125例(22.6%)，与过去报道的Luminal A型分布最多不一致[10]。这可能是受检测方法、种族差异、生活环境等因素对乳腺癌发病的影响[11]。在本研究中，这种不一致与腋窝淋巴结转移比例较高相符。腋窝淋巴结状态是乳腺癌患者重要的预后因素[12]。在553例乳腺癌患者中，有273例(49.4%)经术后病理证实出现腋窝淋巴结转移，提示预后不佳，本组病例中腋窝淋巴结转移率高可能与西南地区健康意识不足，患者普遍就诊较晚有关。本研究表明三阴型乳腺癌显示出更高的病理学分级Ⅲ级的比例(52.4%)，明显高于Luminal A型(14.3%)、Luminal B型(19.9%)及HER-2过表达型(26.3%)。与过去相关研究中，三阴型乳腺癌在病理学Ⅲ级占有明显优势结论一致，提示三阴型乳腺癌具有更高的侵袭性，患者复发、转移风险较高，对临床发现的三阴型乳腺癌患者术后应更重视定期复查[13-14]。Luminal A型乳腺癌肿瘤直径较小，不易出现腋窝淋巴结转移，肿瘤直径及腋窝淋巴结转移在不同分子分型中差异具有统计学意义(P<0.05)，这与过去报道提示乳腺癌不同分子分型与肿瘤直径及淋巴结转移具有显著关系结论一致[15-16]。此外，三阴型与Luminal B型淋巴结转移阳性率及4枚以上阳性率均较Luminal A型及HER-2过表达型高，尽管过去研究认为乳腺癌管腔亚型由于激素受体阳性而预后较好[17]；Luminal B型乳腺癌的预后是否较三阴型及HER-2过表达型好还需进一步研究。而三阴型乳腺癌由于尚无靶向治疗，通常认为预后不佳，最初根据Lehmann的分类法三阴型乳腺癌分为6种亚型(BL-1、BL-2、IM、M、MSL、LAR)[18]。研究认为根据三阴型乳腺癌亚型的精准分类有助于选择新辅助治疗，BL亚型患者可能是标准化疗的候选者[19]，这为三阴型乳腺癌的治疗带来了新的契机。相较于传统的乳腺癌预后指标，如病理分级和病理分期，精准的分子分型对临床医师选择乳腺癌辅助治疗方案及判断患者预后可能更具有参考意义。乳腺癌的发病与年龄具有相关性，PURUSHOTHAM等[20]报道乳腺癌患者的年龄与生存期也存在联系。本研究分析了乳腺癌患者不同分子分型的年龄分布及病理类型情况，发现年龄分布及病理类型与乳腺癌分子分型差异无统计学意义(P>0.05)。这与部分其他研究者结果一致[15-16,21]，提示乳腺癌分子分型与临床病理特征有关，但具体关系还需大量数据统计定论。

综上所述，本研究与既往研究都显示出不同分子分型在临床病理特征存在显著差异，这种差异可能是由于乳腺癌不同亚型的干细胞来源不同[22]，导致其生物学行为存在差异。在本研究中，Luminal B型乳腺癌最多，Luminal B型、HER-2过表达型及三阴型肿瘤直径较大，三阴型肿瘤显示出更高的病理学分级，三阴型与Luminal B型淋巴结阳性率及4枚以上阳性率较高。乳腺癌病理类型及患者年龄与疾病分子分型无明显联系。通过对553例乳腺癌患者分析，表明肿瘤直径、腋窝淋巴结状态及病理分级与分子分型存在相关性。对临床应用分子分型判断乳腺癌患者预后及指导个体化治疗有一定参考价值。