癫痫是一组由于大脑神经元突发性异常放电导致短暂性大脑功能障碍的慢性疾病症候群，俗称羊角风或羊痫风，我国城市癫痫患病率约0.44%，年发病率约0.035%[1]。目前临床上对癫痫多采用单种抗癫痫药物治疗，对单药治疗无效者采取联合用药方案[2]。丙戊酸是传统抗癫痫药物，拉莫三嗪是新型的抗癫痫药物，二者联合治疗癫痫的疗效已被临床研究所证实[3-4]。然而关于二者联合用药治疗不同发病类型的癫痫其治疗效果是否存在差异的研究较少，且不同研究者所得出的结论存在一定的差异[5-6]。本研究回顾性分析154例癫痫病人的治疗情况，探讨拉莫三嗪联合丙戊酸治疗不同类型癫痫的临床疗效，以期为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年1月—2016年4月在本院采用拉莫三嗪联合丙戊酸治疗的癫痫病人154例为研究对象。纳入标准：依据中国抗癫痫协会制定的癫痫诊断标准[7]，经核磁共振(MRI)、CT检查明确诊断；年龄≥18岁，一般资料完整；均已在使用抗癫痫药物治疗，但疗效欠佳；每月至少发病1次者；签署知情同意书，依从性良好。排除标准：过敏体质或对拉莫三嗪和丙戊酸过敏者；合并颅内肿瘤、中枢神经系统病变及其他系统严重疾病影响疗效者；未完成本研究中相关调查者；非疗效因素导致的所有脱落病例。根据中国抗癫痫协会发布的癫痫分类依据[7]，将病人分为部分性发作型(partial seizure，PS)组(55例)、继发性全面发作型(secondarily generalized seizure，SGS)组(43例)、全面发作型(generalized seizure，GS)组(35例)和Lennox Gastant综合征(Lennox Gastant seizure，LGS)组(21例)。各组病人的性别、年龄和病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。本研究经本院伦理委员会审核通过。

表1各组病人一般资料比较

注：各组各项比较，P>0.05

1.2 治疗方法 4组病人均给予拉莫三嗪(三金集团湖南三金制药有限责任公司，生产批号13112508，规格25 mg)联合丙戊酸(甘肃兰药药业有限公司，生产批号14010810，规格0.2 g)治疗。对入组前使用的抗癫痫药物中已有丙戊酸且血药浓度50～100 μg/mL的有效范围者，直接加用拉莫三嗪；若入组前使用的抗癫痫药物无丙戊酸，则先服用丙戊酸治疗，待血药浓度达到50～100 μg/mL时逐渐减少其他抗癫痫药物用量再加服拉莫三嗪。药物用量：丙戊酸20～30 mg/(kg·d)，分2～3次口服，可根据病人的耐受程度、病情等情况适当调整剂量；拉莫三嗪初始剂量每次25 mg，1次/日，口服，连续用药2周后改为每次50 mg，1次/日，连续用药2周后每隔1～2周增大用药剂量，最大药物增加剂量50～100 mg，增至100～200 mg/d(分1次或2次服用)维持。所有病人均用药至获得最佳疗效或至病人不耐受后停药。

1.3 观察指标 癫痫发作频率：记录入组前3个月、治疗6个月后和治疗12个月后各组癫痫发作频率。临床疗效：以入组前3个月发作频率作为基线，于治疗6个月后观察评价，完全控制：无发作；显效：发作频率减少≥75%；有效：发作频率减少≥50%；无效：发作频率减少<75%；恶化：发作频率增加≥25%。炎症因子：于治疗前及治疗6个月后，清晨抽取空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清白细胞介素-2(interleukin-1，IL-2)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平，试剂盒由上海抚生生物科技有限公司提供。不良反应：记录各组治疗期间药物相关不良反应的发生率。

2 结 果

2.1 各组癫痫发作频率变化情况比较 入组前3个月、治疗6个月后癫痫发作频率各组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后各组癫痫发作频率较入组前3个月比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1各组癫痫发作频率变化情况比较(±s) 次/月

2.2 各组临床疗效比较 治疗6个月后，各组总有效率比较差异无统计学意义(χ2=1.226，P=0.373)。详见表2。

表2各组临床疗效比较 例(%)

注：各组总有效率比较，χ2=1.226，P=0.373

2.3 各组治疗前后炎症指标比较 治疗前、治疗6个月后IL-2、IL-6及TNF-α水平各组组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后IL-2、IL-6及TNF-α水平各组较治疗前均显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3各组治疗前后IL-2、IL-6及TNF-α水平比较(±s)

与本组治疗前比较，1)P<0.05

2.4 不良反应 治疗期间4组病人共12例(7.79%)发生皮疹、头晕、转氨酶升高、体重增加、睡眠障碍及月经紊乱等，均未给予特殊处理自行缓解。

3 讨 论

癫痫作为一种常见的脑部慢性疾病，发病机制是大脑神经元异常放电而引起短暂性中枢神经系统障碍，发病因素与遗传因素及脑部疾病等有关[8]，临床上通常表现为意识、行为及自主神经等功能异常，病人病程一般较长，对其生活、学习及工作的影响大。抗癫痫药物治疗是临床上最常用的方式，抗癫痫药物的用药方案包括单药治疗和联合(最多不超过3种)用药治疗。单药治疗不良反应较少，可避免药物之间相互作用带来的影响，且较为经济实惠，但对部分病人难以获得较满意的临床疗效。近年来，随着联合用药技术的开展，联合用药的安全性得到极大肯定，目前对癫痫病人的治疗多主张采用联合用药方案[9]。

丙戊酸是一种广谱类非镇静性抗癫痫药物，具有容易通过血脑脊液屏障的特性，是临床上常用的传统抗癫痫药物之一，其治疗癫痫的作用机制是通过抑制γ-氨基丁酸转化酶和丁酸脱氢酶，激活谷氨酸脱氢酶，提高脑组织中抑制性递质水平等实现的[10]。拉莫三嗪是三氮杂苯类化合物，是一种新型的抗癫痫药物，具有较弱的抗叶酸活性，其治疗癫痫的作用机制是通过阻滞电压依赖钠离子通道抑制大脑异常放电，作用于谷氨酸相关的递质抑制谷氨酸和天冬氨酸以稳定突触前膜[11]。目前，关于拉莫三嗪联合丙戊酸治疗癫痫的可行性与有效性已得到临床研究证实[12]，然而关于二药联合应用治疗癫痫时，疗效是否会受到不同发作类型癫痫的影响这一问题，临床上的相关报道比较少见。

本研究显示，治疗6个月后，PS组、SGS组、GS组、LGS组病人癫痫发作频率以及血清IL-2、IL-6、TNF-α水平较治疗前均显著降低(P<0.05)；提示拉莫三嗪联合丙戊酸治疗癫痫可以显著降低癫痫发作频率，降低炎性因子水平，提高机体免疫力。治疗6个月后临床总有效率、癫痫发作频率以及血清IL-2、IL-6、TNF-α水平各组组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)；提示拉莫三嗪联合丙戊酸治疗不同发作类型的癫痫均可获得较满意的效果，其疗效不受癫痫发作类型的影响。在为期6个月的观察时期内，4组病人共有12例(7.79%)发生皮疹、头晕、转氨酶升高等药物相关不良反应，不良反应的发生率较低，提示拉莫三嗪联合丙戊酸治疗各种发作类型癫痫的安全性良好。陈戈等[13]研究了拉莫三嗪联合丙戊酸治疗全身性发作型(52例)、单纯部分发作型(28例)、复杂部分发作型(76例)和部分发作继发全身强直痉挛发作型(41例)癫痫的疗效，结果显示各型临床疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)，与本研究结论一致。赵亚[14]研究了拉莫三嗪联合丙戊酸治疗部分发作型(44例)、部分继发全身发作型(31例)、全面部分发作型(24例)和Lennox Gastant综合征(8例)癫痫的疗效，其结果显示治疗6个月后的总有效率Lennox Gastant综合征组最高，全面部分发作型组最低，差异有统计学意义(P<0.05)；结果与本研究不一致，原因可能是受样本含量的影响，其研究中Lennox Gastant综合征组样本含量为8例，样本含量太小可能导致结果失真。

综上所述，拉莫三嗪联合丙戊酸治疗不同发作类型的癫痫均可获得较满意的效果，能显著降低IL-2、IL-6及TNF-α等炎性因子水平，安全性良好，且疗效不受癫痫发作类型的影响，值得临床重视。