于 泓1，梅 俊1，张 萍，张 颖，徐凤芹

高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，可导致脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等并发症，严重危害公众健康。中国高血压调查最新数据显示，2012年—2015 年18岁及以上居民高血压患病粗率为27.9%(标化率为 23.2%)，与之前的5次全国范围内的高血压抽样调查相比，患病率总体呈增高趋势[1-2]。2014年—2017年流行病学调查显示，35岁以上人群高血压的患病率为44.7%，而治疗率、控制率分别为30.1%、7.2%，与发达国家相比，我国高血压人群的治疗率和控制率依旧处于较低水平[3]。

目前常规降压药在降压、减少高血压病人终点事件方面发挥着显著作用，然而也面临一些问题，对特殊类型高血压的困境，如高血压伴体位性低血压、老年单纯收缩期高血压等；其他还包括治疗难以个体化、不良反应较多、病人依从性和耐受性低等，我国高血压防治形势依然严峻。中成药是在中医理论指导下配伍而成，具有多靶点、不良反应较少等特点，可实现个体化治疗，一些降压中成药不仅疗效确切，而且使用安全，可单独用于控制血压，或者联合降压西药协同降压，以减少西药的不良反应[4]。

高血压属于中医“眩晕”“头痛”范畴。中医认为本病的病位在头窍，与肝、脾、肾三脏相关。肝乃风木之脏，若肝肾阴亏，水不涵木，阴不维阳，阳亢于上，或气火暴升，上扰头目，则发为眩晕。清脑降压中成药由黄芩、夏枯草、槐米、煅磁石、牛膝、当归、地黄、丹参、水蛭、钩藤、决明子、地龙、珍珠母等组成，应用于防治高血压病，在临床上获得广泛应用，但其有效性及安全性尚未得到评价。本研究的目的是总结现有文献，进一步评价清脑降压制剂治疗原发性高血压的临床疗效，为临床决策提供相关的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)。②研究对象：西医明确诊断为原发性高血压，即收缩压(SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和或舒张压(DBP)≥90 mmHg。③干预措施：对照组治疗一线降压西药，包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断药、β受体阻滞剂、钙离子通道拮抗剂、利尿剂等。空白对照、模拟剂或安慰剂。试验组用清脑降压中成药(颗粒、片、胶囊)或者对照组加用清脑降压中成药(颗粒、片、胶囊)，用药疗程大于1周。④结局指标：降压疗效、中医证候疗效、不良反应。⑤疗效评价标准[5]，显效：舒张压下降>10 mmHg，并达到正常范围；或舒张压虽未降至正常但已下降>20 mmHg；有效：舒张压下降<10 mmHg，但已达正常范围；或舒张压下降10～19 mmHg，但未达正常范围；或收缩压下降>30 mmHg；无效：未达以上标准。

1.1.2 排除标准 ①数据不完整或有误的研究，包括缺少治疗前后血压的研究；②数据重复的研究；③无法获取全文的研究；④围绝经期、更年期、围术期研究。

1.2 检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang Database)、EMbase、PubMed、Cochrane Library，检索时限为建库至2018年11月4日，采用主题词、篇名、关键词及全文相结合的方式进行检索，检索词主要为“高血压”“清脑降压”或“hypertension(MeSH)”“qingnaojiangya”。

1.3 资料提取与评价 由两位研究者根据纳入及排除标准独立筛选文献及提取资料并交叉核对，如遇分歧，通过讨论或由第3位研究者决定。RCTs根据Cochrane评价手册Handbook 5.1.0中的“偏倚风险评估”工具对文献的方法学质量进行评价。“偏倚风险评估”工具评价条目包括随机分配方法、分配隐藏、盲法、结局评价盲法、数据的完整性、选择性报告、其他偏倚。

1.4 统计学处理 以RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)，以效应值及其95%置信区间(confidence interval，CI)表示。以I2检验评估统计学异质性：若P>0.10且I2≤50%，采用固定效应模型；否则，采用随机效应模型。当某个结局指标的研究个数在10个及以上采用倒漏斗图分析，判断是否存在发表性偏倚[6]。

2 结 果

2.1 纳入研究概述 初步检索128篇文献，清脑降压中成药有清脑降压颗粒、清脑降压片、清脑降压胶囊，其中英文文献9篇，中文文献119篇，最终纳入7篇文献[7-13]，其中清脑降压片文献5篇，清脑降压颗粒文献2篇，均为中文文献，涉及814例病人，试验组409例，对照组405例。各有3篇文献分别参照《2005年中国高血压防治指南》《2010年中国高血压防治指南》诊断标准，另1篇文献诊断标准为收缩压140～179 mmHg和或舒张压≥90 mmHg，有较完整的纳入、排除标准。4篇提到中医诊断及辨证分型标准[8-11]。7项研究均提及基线具有可比性，并在性别、年龄、病程等方面进行了较为详细的分析。纳入研究的一般特征详见表1。文献筛选流程详见图1。

表1纳入研究的一般特征

图1文献筛选流程图

2.2 纳入研究的方法学质量评价 通过分析发现，文献报道质量较差，对试验设计和方法学方面很少报道，纳入的研究均有随机字样，但仅有2项研究[8，10]报道以随机数字表法分组，其余均未描述，所有研究均未提及随机分配隐藏、盲法及随访。具体风险偏倚见图2。

图2 文献风险偏倚

2.3 清脑降压中成药治疗原发性高血压疗效分析

2.3.1 血压值变化分析结果

2.3.1.1 对SBP数据分析 各亚组分析，试验组与对照组均存在统计学意义，其中清脑降压单独与西药对比的研究有1项研究，分析结果：MD=15.73，95%CI(10.10，21.36)，P<0.000 01；清脑降压单独与安慰剂对比的研究有1项研究，分析结果：MD=-14.60，95%CI(-18.02，-11.18)，P<0.000 01；清脑降压联合用药组与西药组对比研究有6项研究，MD=-9.85，95%CI(-18.29，-1.41)，P=0.02。详见图3。以固定效应模型进行敏感性分析，提示各亚组结果稳定。

图3 对SBP变化分析结果的森林图

2.3.1.2 对DBP数据分析 各亚组分析试验组与对照组均存在统计学意义，其中清脑降压单独与西药对比的研究有1项研究，分析结果：MD=7.26，95%CI(5.02，9.50)，P<0.000 01；清脑降压单独与安慰剂对比的研究有1项研究，分析结果：MD=-7.00，95%CI(-9.29，-4.71)，P<0.000 01；清脑降压联合用药组与西药组对比研究有6项研究，MD=-7.84，95%CI(-11.50，-4.18)，P<0.000 1。详见图4。以固定效应模型进行敏感性分析，提示各亚组结果稳定。

2.3.2 降压有效率分析 有4项研究报道了降压有效率，以有效( 显效和有效)、无效(无效或加重)为判效指标。分析结果显示不存在统计学异质性(P=0.34，I2=10%)，选用固定效应模型，分析结果：RR=1.13，95%CI(1.06，1.20)，P<0.000 1。详见图5。以随机效应模型进行敏感性分析，RR=1.13，95%CI(1.06，1.20)，P=0.000 4，提示结果稳定。

2.4 安全性分析 4项研究对药物的不良反应进行了报道，其中1项研究中试验组与对照组均未见明显不良反应，未纳入合并分析，分析结果显示存在统计学异质性(P=0.02，I2=76%)，选用随机效应模型，分析结果：RR=1.44，95%CI(0.21，9.65)，P=0.71。以固定效应模型进行敏感性分析，RR=1.26，95%CI为(0.66，2.41)，P=0.49，提示结果稳定。详见图6。

图4 对DBP变化分析结果的森林图

图5 降压有效率分析森林图

图6 不良反应发生率分析森林图

1项研究[7]报道试验组出现面部潮红2例、心悸1例、发汗1例、恶心1例；对照组出现面部潮红2例、心悸1例、口干1例、发汗3例、头痛2例、恶心2例。1项研究[8]报道试验组与对照组在服药过程中均未发生任何不良反应；1项研究[12]报道试验组出现恶心、呕吐、嗜睡各1例，对照组出现恶心、呕吐、嗜睡各1例。1项研究[13]报道治疗组出现鼻塞5例、腹泻3例、嗜睡2例；对照组未见明显不良反应。

3 讨 论

3.1 降压疗效分析 根据对纳入研究进行系统评价，SBP、DBP及降压有效率分析结果提示，清脑降压中成药联合西药与单纯西药对比，在降压疗效方面优于单纯降压西药，有统计学意义，而且敏感性分析提示结果稳定；不良反应发生率的分析结果提示，清脑降压中成药与西药不良反应比较差异无统计学意义，由于纳入研究数量及质量不足，异质性较大，不能得出肯定结论。清脑降压单独与西药、安慰剂对比的研究均仅有1项，降压疗效分析提示清脑降压中成药降压疗效强于安慰剂，弱于单纯降压西药，但因为纳入研究数量过少，因此不能得出肯定结论。

清脑降压中成药主要针对肝阳上亢型高血压病人，但在纳入的7项研究中仅有4项研究提到纳入研究对象为肝阳上亢证，其他研究没有考虑中医证型，所以可能存在药不对证的问题，影响中成药降压疗效。由于纳入研究数量及质量不足，异质性较大，方案设计存在缺陷，不能得出肯定或否定的结论。

3.2 不足与局限性 ①纳入研究的方法学质量偏低，7项研究中仅2项提及采用随机数字表分组，均未提及分配隐藏、盲法、随访的实施，而且病例选择的纳入、排除标准不统一，无明确的排除、脱落及剔除标准，将导致多种偏倚风险，影响研究结果的真实性。②纳入的研究治疗方案不统一，用药剂量存在差别，导致临床疗效出现差异。③纳入的研究均以血压值的改善作为疗效指标，缺乏相关终点事件的报道(如死亡率、心脑血管事件发生率等)，治疗后随访情况均不详，无法揭示清脑降压中成药的远期疗效，故目前尚不能就这些重要结局得出结论。

3.3 对临床研究的建议 以本次研究为例，中药临床随机对照试验大多因方法学质量问题和临床干预的异质性，导致研究结论证据强度较低，因此，今后的研究应根据CONSORT声明要求规范设计随机对照临床试验方案，进行临床注册登记，严格执行既有研究方案，对重要临床结局进行追踪随访，提升临床证据水平，为临床工作提供可靠的循证依据。