费晓炜 徐如祥 谢家鹏 苏鑫 魏明海 贺业霆

肥厚性硬脑膜炎（hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP）是一种以局部或弥漫性硬脑膜增厚、可伴有相关纤维化炎性病变为特征的神经系统疾病，主要累及大脑和颈髓。1869年Charcot和Joffroy在颈髓中报道了此病变，直到40年后颅内HCP才被广泛认可[1]。HCP根据病因可分为特发性（idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis，IHCP）和继发性（secondary hypertrophic cranialpachymeningitis，SHCP），前者病因未明，后者以感染性为主。

HCP可导致血管结构和神经的机械压迫以及脑膜炎症，最终导致脊髓功能障碍、颅内高压和颅神经麻痹（特别是视神经、动眼神经和前庭蜗神经）等症状[1-4]。此外，头痛也是该病最常出现的症状之一[5]。由于HCP发病率低，临床表现非特异，且部分临床医生对该病认识不足，常在发病较长时间后才能确诊，导致延误诊治。脑MRI对于该病的诊断至关重要，通常会显示受影响的硬脑膜增厚和对比增强[4]。本文报道1例HCP患者的临床资料，并结合文献讨论其病因、临床表现、影像学及病理学特征，以提高对该病的认识，减少误诊。

病例资料 女，37岁，以“右颜面部麻木感3个月”为主诉于2018年2月22日收治于大连医科大学附属第二医院神经外科。2017年12月，患者无明显诱因出现右侧颜面部麻木感，伴有右上肢及口角麻木感，症状持续约1~2 min后缓解，症状共发作2次，均无遗留症状，未进行治疗。2018年1月患者自觉言语发板，不能言语，伴有右侧面部抽搐，肌肉紧张感，症状持续约10 min后缓解，无意识障碍，无头痛，无肢体活动不灵，以“右颜面麻木感2个月，加重伴面部抽搐4 h”为主诉收治于大连医科大学附属第二医院神经外科。既往史，个人史，家族史无特殊。头部CT示：左侧额叶可见低密度病灶，左侧颅骨内板下点状高密度影。颅脑MRI示：左侧额叶见类圆形占位大小约1.0 cm×1.0 cm×1.0 cm、顶叶条形占位，病灶边界尚清，呈T1稍高信号、T2低信号影，周围见斑片状水肿影，增强可见明显强化，可见脑膜瘤尾征（图1A）。初步诊断：左额占位性病变，左侧颅骨内板下出血？患者因个人原因未进行进一步诊治。2月22日因右颜面部麻木感再次入院，完善增强MRI（图1B）：左侧额叶、顶叶骨板下见类圆形、条形T1WI稍高信号、T2WI低信号影，最大约9 mm×8 mm。DWI呈低信号，病灶边界尚清，周围见斑片状T2WI高信号水肿影，增强扫描呈明显强化改变，临近脑膜可见强化，余结构正常。考虑脑膜瘤可能性大，完善相关检查无手术禁忌证，入院后予口服0.4 g（2次/d）丙戊酸钠缓释片预防癫痫，于2月26日全麻下行神经导航下脑膜瘤切除术。术后当日给予丙戊酸钠0.4 g静脉注射，术后第2天改为继续口服预防癫痫，同时给予单唾液酸、醒脑静以提供神经营养，酚酞片助排便。术后病理：硬膜、蛛网膜及部分脑组织内见灶状或散在淋巴细胞浸润，淋巴细胞体积较小，局灶形态较单一，胞浆淡染，呈单核样细胞形态，可见浆细胞分化及生发中心形成。免疫组织化学：CD20（+）、CD3（部分细胞+），CD5（部分细胞+），CD38（部分细胞+），CD23 （-）、cyclinD1 （-）、IgG4 （偶见个别细胞+），CD21（FDC 网+），CD79a（+），Kappa（少量+），Lambda（少量+），Bcl-2（+），p53（-），Ki-67（10%）。 倾向黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（图2）。遂进一步行淋巴瘤基因重排以鉴别诊断，淋巴瘤IG基因重排检测：阴性。结合患者症状，病理和基因重排结果，病变组织增生伴玻璃样变纤维组织，局部混合淋巴细胞增生（T/B淋巴细胞混合性）伴淋巴滤泡形成，周边浆细胞浸润，符合肥厚性硬脑膜炎。遂更改诊断为肥厚性硬脑膜炎。术后患者右颜面部麻木症状较前明显改善，面部抽搐癫痫症状消失，于2018年9月复查增强MRI：颅脑术后，左侧额叶和顶骨内板下异常信号，结合病史，符合术后改变（图 3）。

图1 术前影像学检查

图2 病变组织HE染色（400×）

讨论 由于IHCP并无明显诱因，且结合本病例的病史、症状和实验室检查结果并无明显感染等其他疾病迹象，可诊断为IHCP。SHCP的病因多种多样。早期有报道显示HCP的发病与结核病和梅毒有关，其他发病因素包括感染、自身免疫性疾病等[2]。Sakairi等[6]报道了15例与抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎相关的HCP患者。Okada等[7]发现了与侵袭性曲霉菌乳突炎相关的HCP患者，手术清创并予抗真菌感染后取得了较好的疗效。此外，也有研究表明HCP可能与IgG4相关[8-11]。

HCP的诊断主要依靠颅脑CT及MRI。在MRI扫描中可以观察到硬脑膜局部增厚，增厚的硬脑膜T1WI可以显示低信号或等强信号，而T2WI可以显示与硬脑膜纤维化相关的显著低强度信号[12]。HCP通常在对比增强MRI扫描上显示结节或线性增强模式，特别是在T1WI信号上，该增强表明纤维组织的增殖和炎症区域[4]。HCP好发在小脑幕、大脑镰、双侧额叶和海绵窦中，颅底硬脑膜的增厚比较罕见。硬脑膜的组织活检是诊断HCP的金标准，病理显示纤维组织中存在多种炎症细胞的增生和浸润，包括B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞，容易与黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤相混淆，可进行淋巴瘤IG基因重排检测鉴别诊断[13]。此例病变形态符合MALToma组织学特点，虽然淋巴瘤基因重排结果阴性，但不能排除黏膜相关淋巴组织外边缘区淋巴瘤，应密切随诊观察。此外，一些患者还可能表现出慢性非特异性肉芽肿性增生、透明变性、干酪样坏死，并且存在上皮样细胞、朗格汉斯巨细胞等。

HCP可采用对症支持治疗：（1）对于无法明确病因的IHCP或有压迫症状的HCP患者首选手术治疗以彻底切除病灶；（2）对于SCHP患者应根据病因进行对症治疗；（3）有感染症状的患者应结合病原学检查及药敏试验科学地选择用药，结合感染需进行抗结核治疗；（4）若有感染但无病原学依据也可以进行试验性给药。由自身免疫引起的IHCP，皮质类固醇是一线治疗药物，然而皮质类固醇通常只能暂时改善患者症状。据报道，用皮质醇治疗的复发率约为16%。对于复发的患者，在给予皮质类固醇治疗的基础上加用免疫抑制治疗来控制症状。一些研究报道静脉注射环磷酰胺能明显地改善部分患者的症状，这表明环磷酰胺、硫唑嘌呤及其他免疫抑制药物在治疗HCP方面具有相当大的前景[14]。此外，利妥昔单抗是长期缓解HCP患者症状的另一种选择。由于血脑屏障作用及脑膜中的药物浓度不稳定，鞘内注射利妥昔单抗比静脉注射的治疗效果更加有效和安全[15]。对药物治疗无效或有严重神经缺陷的患者，应首选皮质类固醇和免疫抑制剂，其次选择外科介入治疗。

综上所述，HCP是一种硬脑膜病变并导致神经功能障碍的慢性炎症性疾病。虽然HCP的病例报道例数逐渐增加，但是仍然需要大规模的临床试验来探索其病因以提供针对性治疗。

图3 术后复查影像学检查