承德医学院附属医院神经内科，河北 承德 067000

脑卒中是全球最常见的致死和致残病因之一[1-2]，脑动脉粥样硬化是其危险因素之一。国内外研究发现，超敏C 反应蛋白、白细胞介素15、肿瘤坏死因子α、基质金属蛋白酶9 和基质金属蛋白酶2能够加快脑动脉粥样硬化的进展速度以及动脉粥样硬化斑块的破裂速度，而炎症反应也贯穿于脑卒中的整个病理生理过程中[3]。研究显示，抗炎治疗可以起到稳定动脉粥样硬化斑块的作用[4-8]。然而，由于上述炎症因子检测的费用较高，因此临床可行性较低。

外周血白细胞也是一种血管特异性炎症因子，通过损伤血管内皮细胞，在动脉粥样硬化进程中发挥重要作用[9]。既往研究已发现，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）与急性心肌梗死和恶性肿瘤的预后相关[10-12]。由于外周血白细胞计数、NLR 和LMR 的检测简便易行且费用低廉，因此临床应用前景广泛。然而，目前少见有关外周血白细胞计数、NLR 和LMR 与急性非心源性缺血性脑卒中患者预后相关性的研究。因此，本研究旨在探讨外周血白细胞计数、NLR 和LMR与急性非心源性缺血性脑卒中患者预后的相关性，以期为脑梗死的防治提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准

纳入标准：（1）2017 年6 月1 日—2018 年6 月1 日在承德医学院附属医院神经内科接受住院治疗的初发和（或）复发的急性非心源性缺血性脑卒中患者；（2）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准；（3）计算机断层成像（computed tomography，CT）和（或）磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查发现责任病灶。

排除标准：（1）有明确的恶性肿瘤史、自身免疫性疾病史以及严重的肝肾疾病史；（2）住院前1 周内患有明确的感染性疾病，以及在住院期间发生感染；（3）在本次发病前，已存在因病无法生活自理的情况。

1.2 研究对象

2017 年6 月1 日—2018 年6 月1 日在承德医学院附属医院神经内科接受住院治疗的急性非心源性缺血性脑卒中患者中，323 例符合病例选择标准。

1.3 研究方法

1.3.1 临床病历资料收集

从临床电子病历中收集患者的人口统计学及临床资料，包括血管相关危险因素（性别、年龄、高血压史、糖尿病史、冠心病史、脑卒中史、吸烟史、饮酒史等）、相关药物（抗血小板聚集药物、他汀类药物、降压药等）使用史、实验室检测指标（血常规、血糖、血脂、尿酸、超敏C 反应蛋白、同型半胱氨酸等）、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、出院时改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，MRS）评分以及住院时间等。

1.3.2 外周血白细胞计数、NLR 和LMR

323 例患者均在住院后24 h 内完成血常规检测。检测指标包括外周血白细胞计数以及外周血中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和单核细胞计数，并计算NLR 和LMR。

1.3.3 预后分组

出院当日由2 位主治医师级别以上的资深医师按照MRS 对患者进行评分和预后分组[13]，其中MRS 评分≤2 的患者被纳入预后良好组（213例），MRS 评分为3～6 的患者被纳入预后不良组（110 例）。

1.4 统计学方法

应用R 软件进行统计学分析。计量资料采用表示。对急性非心源性缺血性脑卒中患者的预后进行单因素分析，如果是连续正态分布资料采用方差分析，非正态分布资料采用非参数检验（Mann-WhitneyU检验），计数资料采用χ2分析。按照外周血白细胞计数分为4 组：≤10.0×109/L、（10.1～11.0）×109/L、（11.1～12.0）×109/L、≥12.1×109/L ；按照NLR 分为3 组：＜3.6、3.6～6.5、＞6.5；按照LMR 分为3 组：＜2.97、2.97～4.83、＞4.83）[14-16]。采用多因素logistic 回归分析急性非心源性缺血性脑卒中患者预后的独立危险因素。采用受试者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线评价外周血白细胞计数、NLR 和LMR对预后的预测能力，计算敏感度和特异度，确定最佳截断值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 急性非心源性缺血性脑卒中患者预后的单因素分析

预后良好组213 例患者中有3 例缺失血常规资料，预后不良组110 例患者中有1 例缺失血常规资料。预后良好组与预后不良组人口统计学及临床资料的比较结果见表1。

2 组的年龄、性别、高血压史、糖尿病史、冠心病史、吸烟史、饮酒史、抗血小板聚集药物使用史、他汀类药物使用史、降压药使用史、外周血白细胞计数、外周血单核细胞计数以及血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和尿酸水平的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2 组的脑卒中史、外周血中性粒细胞计数、外周血淋巴细胞计数、NLR、LMR、超敏C 反应蛋白水平、同型半胱氨酸水平、基线NHISS 评分以及住院时间的差异均有统计学意义（P＜0.05）。由此可见，预后不良组的中性粒细胞计数、NLR、超敏C 反应蛋白水平、同型半胱氨酸水平和基线NHISS 评分均显著高于预后良好组，住院时间也显著延长，而外周血淋巴细胞计数和LMR 显著低于预后良好组。

2.2 急性非心源性缺血性脑卒中患者预后的多因素分析

多因素logistic 回归分析结果见表2。年龄、性别、外周血中性粒细胞计数、外周血淋巴细胞计数、同型半胱氨酸水平和住院时间与急性非心源性缺血性脑卒中患者预后无显著相关性（P＞0.05）。

表1 急性非心源性缺血性脑卒中患者预后的单因素分析

表2 急性非心源性缺血性脑卒中患者预后的多因素logistic 回归分析

外周血白细胞计数（比值比为1.788，95%置信区间为1.119～2.854，P＝0.015）、NLR（比值比为1.275，95%置信区间为1.031～1.576，P＝0.025）、LMR（＜2.97vs2.97～4.83：比值比为0.277，95%置信区间为0.072～0.814，P＝0.013）、超敏C 反应蛋白水平（比值比为2.389，95%置信区间为1.194～4.799，P＝0.014）和基线NHISS 评分（比值比为12.630，95%置信区间为6.115～27.741，P＜0.001）是急性非心源性缺血性脑卒中患者预后的独立危险因素。

2.3 ROC 曲线评价外周血白细胞计数、NLR 和LMR 对预后的预测能力

应用ROC 曲线评价外周血白细胞计数、NLR和LMR 对急性非心源性缺血性脑卒中患者预后的预测能力，结果见图1。

2.3.1 外周血白细胞计数

ROC 曲线下面积为0.545（95%置信区间为0.481～0.609，P＜0.05），最佳截断值为7.22，敏感度为45.1%，特异度为66.0%。

2.3.2 NLR

ROC 曲线下面积为0.597（95% 置信区间为0.537～0.658，P＜0.05），最佳截断值为2.57，敏感度为56.4%，特异度为58.3%。

图1 ROC 曲线评价外周血白细胞计数、NLR 和LMR 对急性非心源性缺血性脑卒中患者预后的预测能力。曲线：深灰色实线代表NLR；黑色短虚线代表外周血白细胞计数；黑色长虚线代表LMR。

2.3.3 LMR

ROC 曲线下面积为0.575（95%置信区间为0.514～0.636，P＜0.05），最佳截断值为3.65，敏感度为51.9%，特异度为52.1%。

3 讨论

本研究结果显示，外周血白细胞计数、NLR、LMR、超敏C 反应蛋白水平和基线NIHSS 评分是急性非心源性缺血性脑卒中患者预后（MRS 评分）的独立危险因素。既往研究也发现，外周血白细胞计数、NLR 和LMR 与急性缺血性脑卒中患者不良预后存在相关性。ELKIND 等[14]的回顾性队列研究纳入2 808 例急性脑梗死患者，经校正混杂因素后，白细胞的第2、3 和4 分位组与第1 分位组相比，发生不良结局的比值比（95%置信区间）分别为2.098（0.96～4.58）、4.79（2.24～10.22）和5.59（3.14～9.98）；随着入院后24 h 内外周血白细胞计数的增加，发生不良结局的风险也相应增加（趋势P＜0.05）。有研究发现，NLR 与脑梗死的发生以及疾病的严重程度和预后相关[15-16]。REN 等[17]的研究纳入512 例急性缺血性脑卒中患者，经校正多项混杂因素后，显示LMR 是急性缺血性脑卒中患者预后的独立保护因素。

迄今为止，尚无法阐明外周血白细胞计数、NLR和LMR 影响急性非心源性缺血性脑卒中发生和发展以及预后的机制。目前推测可能与以下机制有关。在急性脑梗死发生的早期，由于脑组织水肿等原因使白细胞变形能力明显下降，引起脑血管微循环障碍，导致侧支循环建立受限，并且白细胞沾附于血管内皮细胞表面形成小栓子而阻塞微血管，导致微循环障碍，降低脑血流量[18-19]；同时，粘附于血管内皮细胞表面的白细胞与浸润于脑组织内的白细胞互相激活，产生和释放氧自由基以及血管活性因子如白三烯和血小板激活因子等，引起血管内皮细胞损伤，诱导血小板聚集，引发血管收缩，导致神经元缺血和缺氧加重甚至死亡，进一步破坏血脑屏障，从而加重脑水肿，导致更为严重的脑损伤[20-22]。中性粒细胞是参与脑卒中后早期反应的主要白细胞亚型，能够引发强烈的炎症反应[23-25]。淋巴细胞和单核细胞作为炎症反应的2 个主要参与者，被认为加剧了脑卒中后继发性脑损伤。根据免疫反应过程的不同，将淋巴细胞分为B 淋巴细胞和T 淋巴细胞。一般认为，脑卒中发生后，T 淋巴细胞发挥激发炎症反应的作用，分泌的促炎细胞因子包括干扰素γ、肿瘤坏死因子β、白细胞介素4、白细胞介素5、白细胞介素10 和白细胞介素13 等[26]。缺血性脑卒中患者外周血淋巴细胞计数下降可以导致免疫抑制[27]。单核细胞是另一种能够驱动缺血后炎症反应的重要免疫调节因子，其浸润于脑梗死区可加重脑损伤。CD14+CD16-单核细胞作为经典单核细胞，主要分泌肿瘤坏死因子α、白细胞介素6 和白细胞介素1β，发挥促炎作用，加重脑卒中后脑损伤[28]。

既往研究已证实，超敏C 反应蛋白和同型半胱氨酸水平是脑血管病不良预后的独立危险因素，并且已在临床上得到了广泛的应用。本研究也证实，超敏C 反应蛋白水平是急性非心源性缺血性脑卒中患者预后的独立危险因素，这与史帝[29]的研究结果一致。

YAGHI 等[30]的研究发现，NIHSS 评分增加是脑卒中患者脑梗死体积增加的重要危险因素，脑梗死体积越大，预后越差。本研究也证实，基线NHISS 评分是急性非心源性缺血性脑卒中患者预后的独立危险因素。由此可见，NHISS 评分能够直观地反映脑卒中的严重程度，NHISS 评分越高，代表神经功能损伤越严重，预后也越差。

为了比较外周血白细胞计数、NLR 和LMR 对急性非心源性缺血性脑卒中患者预后的预测价值，本研究采用ROC 曲线计算曲线下面积，结果显示在外周血白细胞计数、NLR 和LMR 的曲线下面积中，NLR 的曲线下面积最大，外周血白细胞计数的曲线下面积最小。尽管外周血白细胞计数、NLR 和LMR 与急性非心源性缺血性脑卒中患者预后显著相关，但鉴于曲线下面积均小于0.7，因此均不是理想的预测指标，而联合检测可能对急性非心源性缺血性脑卒中患者的预后具有更高的预测价值。

此外，脑卒中是一种具有高发病率、高致残率和高死亡率的疾病。本研究结果显示，既往有脑卒中史患者的不良预后发生率显著高于初发脑卒中患者，这一结果与HEUSCHMANN 等[31]的研究结果一致。

综上所述，外周血白细胞计数、NLR、LMR、超敏C 反应蛋白水平和基线NIHSS 评分是急性非心源性缺血性脑卒中患者预后（MRS评分）的独立危险因素。鉴于外周血白细胞计数、NLR 和LMR 的检测简便易行且费用低廉，因此适合临床推广应用。今后有待开展更大样本的多中心前瞻性研究，进一步验证上述研究结果。