焉正庆 张爱军 高绪仲 付涛 熊雄

结直肠癌是一种常见的消化道肿瘤疾病，其转移的主要靶器官是肝脏，发生率为50%～60%，并且大部分肝转移患者无法进行根治性切除手术，转移后患者预后较差，病死率较高[1]。对于无法行手术切除的肝转移癌，经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗能提高局部用药浓度，有效抑制肿瘤生长，改善疾病预后。为了探讨TACE联合SOX方案治疗结直肠癌肝转移的临床疗效及对肿瘤标志物的影响，本文选取到我院住院治疗的86例结直肠癌肝转移患者进行分组研究。

材料与方法

一、一般资料

本研究对象选取2015年1月至2016年1月到我院住院治疗的86例结直肠癌肝转移患者，所有患者均经过CT影像学和组织病理学检查确诊。纳入标准：原发病灶被切除，且初发肝转移；不适合外科手术切除；KPS评分>70分；肝功能分级Child-Pugh A级和B级；预计生存期>3个月；血常规及肝肾功能检查无异常；无化疗禁忌证；患者签署知情同意书；经伦理委员会批准。排除标准：严重出血倾向或凝血功能障碍；其他恶性肿瘤；妊娠或哺乳期妇女；精神疾病无法配合者。根据随机区组设计法，将患者分为观察组和对照组(n=43)。其中观察组男23例、女20例，年龄44～78岁，平均年龄(56.2±7.4)岁。对照组男22例、女21例，年龄45～79岁，平均年龄(57.1±8.2)岁。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

二、治疗方法

对照组采用TACE治疗，使用Seldinger技术进行股动脉穿刺，术前通过数字减影血管造影(DSA)确定肿瘤血管分布，将肝动脉导管和微导管插至肝转移瘤的供血动脉，将化疗药物进行灌注化疗。化疗药物选用奥沙利铂100～150 mg/m2，表柔比星30～50 mg/m2，氟尿嘧啶500～ 1000 mg/m2，超液化碘油3～15 mL，制成悬液后推注，栓塞肿瘤供血动脉，根据具体情况调整碘化油用量。观察组在对照组基础上加用SOX方案治疗，奥沙利铂[齐鲁制药(海南)有限公司，国药准字 H20093167]，130 mg/m2，静脉滴注，1 d；替吉奥(齐鲁制药有限公司，国药准字H20100151)，80 mg/m2，每天早晚餐后口服，连续服药14 d，休息7 d，以21 d为1个周期，每2周重复1次。连续完成6个治疗周期后进行疗效评价。

表1 两组基本资料的比较

三、观察指标

(1) 近期疗效：治疗结束后，根据疗效标准进行评价。(2) 生活状态评分[2-3]：卡氏(KPS)评分总分为100分，分数越高，患者健康状态越高，分数越低，患者健康状态越差；若低于60分，患者对抗肿瘤的化疗方案难以忍受。肿瘤患者生活质量评分(QOL)总分为60分，分值越高提示患者生活质量越高； 分数低于20分，表示患者生活质量极差，21～30分表示患者生活质量差，31～40分表示患者生活质量一般，41～50分表示患者生活质量较好，51～60分表示患者生活质量良好。(3) 肝功能：抽取清晨空腹静脉血4 mL，以3 000 r/min离心15 min，分离获得血清，分为两份，置于-80℃保存待检。丙氨酸转氨酶(ALT)采用赖氏比色法检测，天冬氨酸转氨酶(AST)采用单试剂法检测，白蛋白(Alb)采用比色法检测，试剂盒均来自艾美捷科技有限公司，检测设备为日立7180全自动生化分析仪。(4) 肿瘤标志物：血管内皮生长因子(VEGF)采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒来自上海康朗生物科技有限公司。癌胚抗原(CEA)采用电化学发光法检测，试剂盒来自德国罗氏公司，设备为罗氏E411型电化学发光免疫分析仪。细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)采用化学发光定量法检测，试剂盒来自厦门万泰凯瑞生物技术有限公司。(5) 生存率：治疗结束后，对患者进行为期2年的随访，记录两组患者1年、2年生存率。(6) 不良反应发生情况：治疗过程中，密切观察两组患者不良反应发生情况，如恶心呕吐、腹泻、白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、肝功能异常等。

四、疗效评价

根据RECIST实体瘤评价疗效[4]：完全缓解(CR)；病灶完全消失，淋巴结短轴直径低于10 mm，无新发病灶；部分缓解(PR)：肿瘤负荷较基线水平减小超过30%；稳定(SD)：既不符合PR，也不符合PD；进展(PD)：病灶最长直径较基线水平增加超过20%。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)%。

五、统计学分析

采用SPSS 19.0统计学软件进行分析和处理，生活状态评分、肝功能、肿瘤标志物为计量资料，用t检验方法分析；近期疗效、生存率及不良反应发生率为计数资料，用检验方法分析。当P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、两组近期疗效的比较

观察组的ORR、DCR(69.8%、86.0%)显著高于对照组(51.2%、72.1%)(P<0.05)。见表2。

二、两组生活状态评分的比较

治疗前两组KPS评分、QOL评分差异无统计学意义 (P>0.05)，治疗前后两组KPS评分、QOL评分均差异有统计学意义(P<0.05)，观察组KPS评分、QOL评分均显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组生活状态评分的比较

注：两组治疗前比较，*P<0.05；两组治疗前后比较，△P<0.05；两组治疗后比较，#P<0.05

三、两组肝功能的比较

治疗前两组肝功能指标无统计学差异(P>0.05)，治疗前后两组肝功能指标均有显著性差异(P<0.05)，治疗后3 d、7 d，观察组ALT、AST显著低于对照组，Alb显著高于对照组(P<0.05)。结果见表4。

四、两组血清肿瘤标志物的比较

治疗前两组血清肿瘤标志物无统计学差异(P>0.05)，治疗前后两组血清肿瘤标志物均有显著性差异(P<0.05)，治疗后，观察组VEGF、CEA、CYFRA21-1均显著低于对照组(P<0.05)。结果见表5。

五、两组生存情况的比较

观察组患者1年、2年生存率为76.7%(33/43)、46.5%(20/43)，对照组1年、2年生存率为55.8%(24/43)、34.9%(15/43)(P<0.05)。

六、不良反应发生率的比较

两组患者不良反应发生率差异无统计学意义 (P>0.05)。

表2 两组近期疗效的比较(n，%)

表4 两组肝功能的比较(±s)

注：两组治疗前比较，*P<0.05；两组治疗前后比较，△P<0.05；两组治疗后比较，#P<0.05

表5 两组血清肿瘤标志物的比较(±s)

注：两组治疗前比较，*P<0.05；两组治疗前后比较，△P<0.05；两组治疗后比较，#P<0.05

表6 两组不良反应发生率的比较(±s)

讨 论

结直肠肿瘤是常见的恶性肿瘤，主要转移至肝脏，常伴有腹水、肝功能异常，对患者生存时间和质量有较大影响[5]。外科手术治疗虽然可以直接切除转移病灶，但对患者创伤大，且并不会明显增加患者生存率、生存时间。对结直肠癌肝脏转移，全身化疗、TACE、放疗是主要治疗方法。

TACE是一种安全的微创治疗方法，通过将化疗药物与肝动脉栓塞术的结合，可提高局部药物浓度，同时使肿瘤细胞处于缺氧环境中，减弱肿瘤细胞对化疗药的抵抗性，增强疗效；碘油混沉积于肝动脉血管内，可减少肿瘤血供，抑制相应区域淋巴结转移癌细胞转移[6]。SOX方案包括奥沙利铂和替吉奥。奥沙利铂是第三代铂类化疗药，其作用机理主要是产生的烷化物形与DNA蛋白质形成复合物，抑制DNA的合成与复制，导致肿瘤细胞死亡；替吉奥由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西三种成分组成，其中吉美嘧啶是一种强效二氢嘧啶脱氢酶(DPD)抑制剂，可使氟尿嘧啶降解失活，延长药物暴露时间，提高替加氟的抗肿瘤作用；奥替拉西能减少氟尿嘧啶磷酸化引起的胃肠道毒性[7]。

本研究结果表明，观察组的ORR、DCR(69.8%、86.0%)显著高于对照组(51.2%、72.1%)(P<0.05)。观察组患者1年、2年生存率(76.7%、46.5%)均显著高于对照组(55.8%、34.9%)(P<0.05)，说明TACE 联合SOX方案对结直肠癌肝转移的疗效显著，不仅提高了肿瘤的坏死率，延长TACE的治疗时间窗，还能减轻全身化疗耐药性，提高患者生存质量，延长生存期。因为通过局部导管栓塞，高浓度化疗药进入肝动脉，可直接杀灭肿瘤细胞，还可使管腔变窄，阻断肿瘤血供，促进肿瘤细胞死亡，并且碘化油栓塞可保证高浓度化药对肿瘤的持续作用。通过TACE直接损毁病灶，减轻肿瘤负荷，再联合术后的SOX方案，有效杀灭残余肿瘤细胞，增强化疗效果。另外，本研究显示，观察组KPS评分、QOL评分均明显高于对照组(P<0.05)。说明通过提高疗效，有效抑制并消灭肿瘤细胞，再加上治疗方法不良反应较小，可有效提高患者生存质量，延缓生存时间。另外，观察组ALT、AST显著低于对照组，Alb显著高于对照组(P<0.05)，说明两者联合可减少对肝功能的损害，减轻患者肝区疼痛，提高患者耐受性，有利于延长生存时间。

VEGF是一种糖基化多肽性分泌因子，参与血管的形成，可增加血管通透性，导致细胞外基质沉积大量纤维蛋白，促进内皮细胞增殖，刺激血管生成[8]。CEA是一种酸性糖蛋白，主要来自上皮恶性肿瘤细胞，也是结直肠癌常用的肿瘤标志物。颜兵等[9]研究表明，CYFRA21-1在肠癌患者中具有较高的阳性率，对评估肿瘤细胞分化程度、肿瘤浸润范围有一定意义。本研究结果还表明，观察组VEGF、CEA、CYFRA21-1均显著低于对照组(P<0.05)，提示两者联合显著降低血清肿瘤标志物，有效抑制结直肠癌向肝脏转移，防止病灶进一步扩散。两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。SOX方案服用方便，且不良反应小，患者耐受性更佳，更适合老年体弱患者。TACE联合SOX方案不会明显增加不良反应，安全可靠。