王若珺 李若瑜 王爱平

(北京大学第一医院皮肤性病科, 北京大学真菌和真菌病研究中心, 皮肤病分子诊断北京市重点实验室, 北京 100034)

皮肤癣菌通常寄生在人体的表面，侵犯皮肤的角质层以及含有角蛋白的附属器，包括甲和毛发。偶尔在宿主存在免疫受损状态时，皮肤癣菌会侵犯皮下组织，引起皮肤癣菌肉芽肿。深在型皮肤癣菌感染分为3种类型，即Majocchi肉芽肿、真皮深部皮肤癣菌病和播散性皮肤癣菌病[1]。Majocchi肉芽肿是皮肤癣菌肉芽肿最常见的类型，包括毛囊周围炎型和皮下结节型[2]。真皮深部皮肤癣菌病常累及免疫受损患者，可侵犯真皮、皮下组织，临床上可呈现结节、脓肿等多种表现，严重患者致病真菌可播散至内脏器官，累及淋巴结、骨、肌肉、肝脏等[3]。假足菌肿与真皮深部皮肤癣菌病具有相似的临床表现，在部分文献中被归入同一组疾病，但前者组织病理表现具有特征性，且致病真菌和治疗方法与后者有一定差异，因此目前认为假足菌肿是单独的一组疾病。皮肤癣菌假足菌肿临床上非常罕见，目前全世界仅有十多例报道，我们于2018年报道了我国第1例皮肤癣菌假足菌肿病例[4,5]。本文就皮肤癣菌假足菌肿的临床表现、组织病理特点、治疗等方面进行综述。

1 概 述

皮肤癣菌假足菌肿是围绕致病真菌菌丝形成的肉芽肿性或化脓肉芽肿性反应，好发于儿童和年轻人群，常累及头皮，尤其是枕部皮肤，多见于长期患头癣的非洲裔儿童，而身体其他部位受累时多发生于免疫受损患者[6]。近年来，陆续有文献报道免疫抑制患者中出现假足菌肿病例，包括艾滋病、器官移植术后和自身免疫性疾病，例如重症肌无力、系统性红斑狼疮、特应性皮炎和糖尿病等[6]。

皮肤癣菌假足菌肿于1993年由Chen等首次提出[7]，在此之前，该病被归入足菌肿。足菌肿(mycetoma)是指皮肤、皮下组织和骨骼的一种慢性局限性破坏性的感染，通常累及手足，表现为无痛性皮下肿物、多发性窦道和包含颗粒的脓性渗出物3种特征，又称足菌肿三联征[8]。通常是由不同种类的真菌(真菌性足菌肿)或放线菌(放线菌性足菌肿)通过伤口接种到皮下组织中引起，颗粒是由真菌或放线菌成分形成致密的团块，并通过窦道排出。足菌肿的颗粒(grains)在组织病理学上表现为无定型基质中紧密黏合的放射状菌丝团块，直径约0.3～1 mm，光镜下易见，根据不同致病病原体，颗粒的颜色可以为白色、黑色、红色、黄色或棕色[9]。然而，假足菌肿在临床上缺少皮肤窦道表现，亦无颗粒排出；在组织病理学上，菌丝形成的“颗粒”状结构与足菌肿的颗粒存在多处不同：①假性颗粒具有菌丝-小簇集性菌落-大簇集性菌落的顺序变化；②周围可见大量Splendore-Hoeppli现象；③相比真性颗粒，假性颗粒的菌丝数量和连接紧密性均较低；④缺少黏合成分；⑤毛囊破坏可能与Majocchi肉芽肿有关(见图1, 2)。因此，假足菌肿的“颗粒”结构被命名为假性颗粒(pseudoganule)。皮肤癣菌假足菌肿鉴别诊断要点见表1。

2 临床表现

皮肤癣菌假足菌肿常见的临床表现为头皮的多发性结节性皮损，不同于真菌性足菌肿，该病通常不出现窦道、流脓等表现，但免疫功能受损患者可出现皮肤泛发性感染(见图3)。Tirado-González曾报道2例全身皮肤泛发性病例，均表现为头皮和全身广泛多发结节、斑块，且无内脏受累表现；第1例患者伴随不明原因的低淋巴细胞血症和低免疫球蛋白M，第2例患者长期使用糖皮质激素并患有I型糖尿病[6]。我院近2年发现2例假足菌肿病例，1例泛发性皮肤感染病例表现为头颈部、四肢、躯干出现多发性斑块、结节、脓肿，伴邻近骨骼和肌肉受累，伴不明原因CD4+T细胞水平的显著降低，皮损直接真菌镜检阳性。另1例患者表现为左手腕伸侧多个融合性暗红色结节，不伴脓肿、溃疡、窦道等表现[5]。因此，假足菌肿临床表现具有非特异性，需要结合组织病理以明确诊断。

表1 皮肤癣菌假足菌肿的鉴别诊断

图1假性颗粒。真菌菌丝周围嗜酸性基质沉积，Splendore-Hoeppli现象(PAS染色，×400)图2颗粒。无定型基质内紧密黏合的菌丝团块(H&E染色，×200)图3皮肤癣菌假足菌肿临床照片。(A) 枕部皮肤多发性肿物[7]；(B) 坚硬的紫红色结节[10]；(C) 左腕部多个紫红色结节[5]；(D) 枕部多发外生性结节，伴结痂[4]

Fig.1Pseudoganule of pseudomycetoma. Fungal hyphae with surrounding eosinophilic material desposition, Splendore-Hoeppli phenomenon (PAS staining, original magnification ×400)Fig.2Grains. Tightly compacted filamentous granules surrounded by an amorphous substanceFig.3Clinical figures of dermatophytic pseudomycetoma. (A) Multiple masses on the occipital scalp[7]. (B) Firm, violaceous nodules[10]. (C) Multiple subcutaneous violaceous nodules on left wrist[5]. (D) Exophytic nodules on the occipital scalp, with crust[4]

3 组织病理学

假足菌肿组织病理表现为弥漫性混合炎性细胞浸润。在真皮全层散在分布多数成群的肉芽肿，在每个肉芽肿中央有假性颗粒结构，其中包含致病真菌的微小菌落。假性颗粒在组织病理上排列有序，缺乏粘合性，周围可见明显嗜酸性物质沉积，主要为坏死组织和免疫球蛋白沉积所形成，即Splendore-Hoeppli现象。该现象多见于铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌导致的葡萄状菌病，也可见于球孢子菌等真菌感染[6]。周围包绕朗汉斯巨细胞和多种炎症细胞浸润，包含中性粒细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和浆细胞[11]。每个肉芽肿的中心过碘酸-希夫氏染色(PAS)和六胺银染色(GMS)均可清楚显示菌丝成分，但在表皮的角质层看不到真菌成分。

4 致病菌

犬小孢子菌是假足菌肿的最常见致病真菌，其他病原体还包括铁锈色小孢子菌(M.ferrugineum)、奥杜盎小孢子菌(M.audouinii)、红色毛癣菌(T.rubrum)、须癣毛癣菌(T.mentagrophytes)、断发毛癣菌(T.tonsurans)和许兰毛癣菌(T.schoenleinii)[12]。我科发现的2例皮肤癣菌假足菌肿致病菌经DNA分子学测序鉴定均为犬小孢子菌，且在在沙氏培养基、米饭培养基和玻片培养上均不产孢，是否不产孢的犬小孢子菌容易导致假足菌肿，有待今后进一步研究探讨。

5 发病机制

皮肤癣菌假足菌肿的具体发病机制尚未明确。该病发病前通常无明显皮肤外伤史，表明不通过破损皮肤接种感染。由于皮损常位于头皮等毛囊丰富部位，且好发于长期患头癣患儿，推测可能为真菌菌丝通过毛囊侵入真皮及皮下组织引起的免疫炎症反应。此发病过程与Majocchi肉芽肿发病机制类似，可能为同一病理过程的不同严重程度[6,13]。然而，部分病例中皮损可同时存在于头皮等毛囊较多和足底等毛囊稀少部位，推测头皮外皮损可能为经破损皮肤自身接种所致。

犬小孢子菌在人体内通过模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)引起下游免疫反应。其中C型凝集素受体(C-type lectin receptors, CLRs)主要包括dectin-1和dectin-2，是介导真菌固有免疫的重要受体，通过识别皮肤癣菌表面β-葡聚糖和α-甘露聚糖，分泌细胞因子白介素(IL)-1β、IL-6和IL-23，进而激活Th17细胞分泌IL-17，产生抗菌肽并募集中性粒细胞，促进真菌的清除[14]。既往曾有文献报道，慢性泛发性真菌感染而免疫健全的患者常伴随细胞免疫失衡，Th2细胞因子(IL-4、IL-5和IL-10)水平升高而Th1细胞因子(INFγ和TNFα)水平降低[15]。我科的泛发性假足菌肿患者，总T淋巴细胞计数正常，T辅助/调节淋巴细胞(CD3+/CD4+)比例显著降低，而T抑制/细胞毒淋巴细胞(CD3+/CD8+)比例轻度升高，提示患者体液免疫功能受损。Petrov等[10]报道的另一例泛发性感染患者中，CD4+和CD8+T淋巴细胞水平均显著下降，提示细胞免疫和体液免疫均受损，但其中具体发病机制尚需进一步研究。

Lanternier等[16]对8个家系17例皮肤癣菌肉芽肿患者的研究发现，常染色体CARD9基因隐性缺陷与疾病的发生相关，包括红色毛癣菌和紫色毛癣菌导致的侵袭性感染，患者均治疗困难，并且严重者会导致死亡。然而，目前尚未在皮肤癣菌假足菌肿病例中发现CARD9、STAT1等相关基因突变。

6 治 疗

皮肤癣菌假足菌肿的治疗建议根据药敏结果选择抗真菌药物。一项对28株犬小孢子菌的药物敏感性检测研究显示，灰黄霉素、伊曲康唑、特比萘芬、泊沙康唑等抗真菌药物对犬小孢子菌均有抗菌活性。灰黄霉素对多数犬小孢子菌有抗菌活性，MIC值0.064～8 μg/mL，MIC500.25 μg/mL，MIC902 μg/mL；伊曲康唑MIC值0.064～1 μg/mL，MIC500.125 μg/mL，MIC900.5 μg/mL；特比萘芬MIC值0.032～4 μg/mL，MIC500.25 μg/mL，MIC904 μg/mL；氟康唑MIC值远高于上述药物，为0.25～64 μg/mL，MIC508 μg/mL，MIC9064 μg/mL[17]。

目前对于成人假足菌肿的治疗，通常首选伊曲康唑200～400 mg/d。然而，不同于Majocchi肉芽肿和小孢子菌属引起的头癣，皮肤癣菌假足菌肿对灰黄霉素、氟康唑、特比萘芬、伊曲康唑等多种抗真菌药物的治疗反应均欠佳，通常需要伊曲康唑、泊沙康唑、特比萘芬等多药联合治疗，并联合外科手术、局部微波治疗等方法。但部分患者，特别是在泛发性感染的患者中，即使长期使用抗真菌药物仍无法取得很好治疗效果，严重者甚至可危及生命[15]。推测其治疗效果欠佳的原因可能与患者免疫抑制状态有关。

我科1例泛发性假足菌肿患者经过伊曲康唑、特比萘芬单药和联合治疗皮损仅略有好转，之后也改用泊沙康唑治疗，疗效均欠佳，之后患者死亡。另1例患者先后给予伊曲康唑400 mg/d、特比萘芬250 mg/d抗真菌治疗，一年半后皮损明显好转，但未完全消退，目前继续口服伊曲康唑400 mg/d，仍在随访中。

7 小 结

皮肤癣菌假足菌肿非常罕见，临床表现无明显特异性，易误诊而耽误治疗，导致疾病进展，需要引起临床重视。该病组织病理学表现具有特征性的假性颗粒结构，结合临床、真菌培养等结果，可以进行诊断。皮肤癣菌假足菌肿对抗真菌药物治疗反应欠佳，常需要联合局部手术切除或局部加热疗法，但仍有部分患者无法取得满意治疗效果。目前对于假足菌肿的发病机制和治疗方案选择仍需要更多研究和临床经验总结。