王东辉 张 方

重症哮喘约占所有哮喘患者的5%～10%，但是由于其频繁发作和治疗困难，给患者的身体和经济带来了巨大的负担，而对重症哮喘的诊断和治疗也是医生面临的巨大难题。近年来随着研究的深入，我们对重症哮喘的诊断和治疗也愈来愈清晰。

一、重症哮喘诊断

目前对这种ICS+LABA联合治疗无效的哮喘还没有统一的命名。有不同的术语来描述这种哮喘，如“Difficult Asthma，Therapy-Resistant Asthma，Difficult-to-Treat Asthma，Refractory Asthma，Severe Asthma”。而目前最被普遍接受的是“Severe Asthma”，即重症哮喘。

2014年欧洲呼吸学会和美国胸科学会(ERS/ATS)指南将重症哮喘定义为：在哮喘诊断明确的前提下，需要大剂量吸入糖皮质激素另加一种控制性药物 (和/或全身激素)，以防止其变成“未控制哮喘”，或在这种治疗下仍表现为“未控制哮喘”[1]。2017年中华医学会呼吸分会哮喘学组结合中外学者观点制定的《重症哮喘诊断与处理中国专家共识》中将重症哮喘定义为：在过去的一年中，需要使用全球哮喘防治创议(GINA)建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制哮喘”。另外还强调了重症哮喘分为两种情况，一种是第4级治疗方案可以维持控制，但降级治疗会失去控制；另一种是第4级治疗不能维持控制，需要采用第5级治疗[2]。诊断重症哮喘可分为3个步骤：

1. 明确哮喘诊断：诊断需符合GINA和我国哮喘诊治指南的标准。

2. 识别未控制哮喘，满足下列四个标准中一条即可认为是未控制哮喘：①症状控制差：哮喘控制问卷评分>1.5，哮喘控制测试评分<20，或符合GINA定义的未控制；②频繁急性发作：前一年需要2次或以上连续使用全身性激素(每次3 d以上)；③严重急性发作：前一年至少1次住院、进入重症监护室或需要机械通气；④持续性气流受限：尽管给予充分的支气管舒张剂治疗，第1秒用力呼气容积(FEV1)<80%预计值，同时第1秒用力呼气容积和用力肺活量的比值(FEV1/FVC)低于正常值下限。

3. 排除其它因素导致的未控制哮喘：①患者的依从性不好，不能规律使用药物，不能规范使用吸入装置；②患者长期处于危险因素之中，如长期吸烟，长期生活工作在变应原暴露的环境中；③患者的哮喘共存疾病没有得到有效的治疗，如胃食管反流、鼻炎、慢性鼻窦炎等。

二、临床表型

对重症哮喘的临床分型还没有统一的标准，但是临床分型对于选择何种治疗及判断治疗的反应性是十分重要的。根据《重症哮喘诊断与处理中国专家共识》，重症哮喘的临床表型可分为五种：早发过敏性哮喘，晚发持续嗜酸粒细胞炎症性哮喘，频繁急性发作性哮喘，持续气流受限性哮喘，肥胖相关性哮喘，各型具体特征，见表1[2]。

表1 重症哮喘的临床特征及其可能的标志物和对激素治疗的反应性

注：Th：辅助T细胞；FeNO：呼出气一氧化氮；IL：白细胞介素；IgE：免疫球蛋白E；FVC：用力肺活量

三、治疗进展

由于重症哮喘对中高剂量的ICS+LABA联合治疗的反应性较差，我们对这部分患者进行治疗时需要改变治疗策略，采用新的治疗手段，比如靶向治疗、支气管热成形术、甲氨蝶呤、大环内酯类抗生素等。

1. 靶向治疗

(1)抗IgE治疗：抗IgE治疗的单抗有奥马珠单抗(Omalizumab)和 Ligelizumab。Omalizumab是一种人源性单克隆抗体。Normansell等[3]分析了25篇关于Omalizumab临床试验后得出结论：在ICS的基础上加用Omalizumab，可以有效降低哮喘急性加重次数和住院率，与安慰剂相比，Omalizumab可以使部分患者减少ICS用量甚至是停用激素。而且Omalizumab的治疗效果具有持续性，在使用Omalizumab治疗6年后，效果仍旧可以维持4年[4]。在副作用方面，一个长达9年的临床研究表明，长期的Omalizumab治疗不会增加哮喘患者发生严重不良反应的风险[5]。我国于2017年批准Omalizumab上市。Ligelizumab也是人源性抗IgE单克隆抗体，但是他与IgE的亲和力比Omalizumab要强50倍。临床试验表明，Ligelizubmab更能有效减少血浆中游离的IgE，且没有发生严重的不良反应[6]，效果也优于Omalizumab[7]。

(2)抗IL-4受体(IL-4R)治疗：Dupilumab是拮抗IL-4R的单克隆抗体，可以减少激素依赖性重症哮喘患者的口服激素用量，同时减少哮喘急性加重次数，改善肺功能[8]。与标准治疗相比，在ICS+LABA的基础上加用Dupilumab，可以使难治性哮喘患者的生活质量得到提高[9]。

(3)抗IL-5/IL-5受体(IL-5R)治疗：目前拮抗IL-5的单克隆抗体有美泊利单抗(Mepolizumab)、Reslizumab，拮抗IL-5R的有Benralizumab。2015年，Mepolizumab在美国和欧洲被批准用于重症嗜酸性粒细胞哮喘的治疗。Mepolizumab可以减少哮喘急性加重次数，减少50%的口服激素用量以及提高生活质量[10-12]。而且，Mepolizumab治疗的安全性与安慰剂相比没有差异[13]。Reslizumab可以显著降低痰及外周血中嗜酸性粒细胞的数量，改善肺功能，减少急性加重次数，而且3mg/kg的剂量所产生的效果甚至优于100 mg固定剂量的Mepolizumab[14]。Benralizumab在两个Ⅲ期临床试验中都证实了可以减少重症哮喘的急性加重次数[15-16]。

(4)抗IL-13/IL-13受体(IL-13R)治疗：以IL-13/IL-13R为靶点的单抗有 Lebrikizumab和 Tralokinumab。在Ⅱ期试验中发现，Lebrikizumab可以改善肺功能、降低哮喘急性发作次数[17]。临床Ⅲ期试验中，也发现了在血清骨膜蛋白和外周血嗜酸性粒细胞较高的患者中，哮喘急性加重次数是显著减少的[18]。相比于 Lebrikizumab，Tralokinumab的表现不尽人意，Ⅱ期试验中只能稍微改善患者的肺功能[19]，Ⅲ期试验中没有到达研究的主要终点[20]。

(5)抗IL-17受体(IL-17R)治疗：Brodalumab是以IL-17R为靶点的单克隆抗体，但是在临床试验中并没有表现出优于安慰剂的效果[21]。对于Brodalumab是否可以用于重症哮喘的治疗，仍需开展更多的临床试验。

(6)针对肥大细胞的治疗：伊马替尼(Imatinib)作为一种酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制肥大细胞的分化。在一项纳入了62例重症哮喘患者的临床试验中，Imatinib可以降低气道高反应性，减少气道肥大细胞计数和类胰蛋白酶的释放。在肺功能方面，试验组的第1 s用力呼气容积比安慰剂组增加50 ml[22]。

(7)其它靶向药物：除了上述靶向药物外，还有以TNF-α为靶点的Infliximab、Golimumab、Etanercept，以IL-1为靶点的Canakinumab，以IL-2为靶点的Daclizumab，以C5a为靶点的Eculizumab以及以PGD2受体为靶点的Fevipiprant 。这些靶向药物在临床Ⅱ期或Ⅲ期试验中都表现出了不错的效果。

由于哮喘是一个异质性疾病，即使属于同一种炎症细胞表型的患者，他们之间仍然存在着差异。在使用药物治疗时，这种差异性便凸显出来。如何针对特定的人群选择合适的靶向药物是我们医生应该慎重考虑的，而生物标志物则可以作为一个参考来指导我们的治疗。对于抗IgE治疗来说，血浆中高水平的IgE无疑是一种合适的标志物，而且有研究发现第一年治疗过程中IgE水平下降与第二年Omalizumab的疗效是相关的。外周血嗜酸性粒细胞计数、FeNO及血浆骨膜蛋白联合应用时也可以作为一个可靠的指标[23-25]。血浆骨膜蛋白一直被认为是抗IL-13治疗的标志物，拥有高水平的血浆骨膜蛋白患者对Lebrikizumab的反应更好[18]。此外FeNO可以作为一个反应Tralokinumab治疗效果的标志物[20]。抗IL-5/IL-5R治疗的适应证是重度嗜酸性粒细胞哮喘，当外周血嗜酸性粒细胞>300/μl时，Mepolizumab治疗的效果会更好[10, 26]。Reslizumab和Benralizumab治疗的最佳适应证分别是外周血嗜酸性粒细胞>400/μl和>300/μl[27-28]。而当外周血嗜酸性粒细胞>300/μl时，Dupilumab同样可以产生显著的效果[29]。但是目前可供我们用于筛选特定患者的生物标志物还很少，更多的标志物尚待发掘，比如Brodalumab在临床试验中并没有产生明显的效果，或许是因为我们没有选择到合适的人群。而且，未来多个标志物联合应用的效果会比未来单一的生物标志物更能帮助我们筛选患者。各种靶向药物的生物标志物及治疗效果归纳，见表2。

2. 支气管热成形术(bronchothermoplastic, BT)： 在哮喘患者中，支气管平滑肌在炎症的刺激下可以出现增生肥大，导致气管口径变小，呼出气流受限。BT则是一种利用射频能量减少气道平滑肌数量，从而达到扩张气道、改善气流受限的物理疗法。国外有学者对190例使用BT治疗的患者进行了5年的随访研究，发现在5年的时间里，患者的急性加重次数降低了44%，急诊就诊率下降了78%，而且患者能够从治疗中持续获益[30]。另有一个研究对300个使用BT治疗前后的支气管组织活检样本进行分析，发现BT可以显著减少支气管平滑肌、神经内分泌上皮细胞和神经节数量，这与临床症状的改善是一致的[31]。国内学者林江涛等[32]同样进行了一项对12例重度哮喘患者实施BT的研究，结果证实BT可以减少重度哮喘急性发作次数，降低住院率。BT已于2014年在我国被批准用于重症哮喘的治疗。BT的适应证有：①重度哮喘，中高剂量ICS+LABA治疗后仍难以达到哮喘控制，需采用GINA建议的第5级治疗；②中高剂量ICS+LABA治疗可以控制症状，但因存在严重不良反应而无法坚持足够剂量的药物治疗；③糖皮质激素依赖或抵抗的重症哮喘患者[33]。

表2 主要的靶向药物及其生物标志物和治疗效果

3. 甲氨蝶呤： 甲氨蝶呤常常用于类风湿关节炎的治疗。由于哮喘与类风湿关节炎都属于慢性炎症性疾病，使用甲氨蝶呤也是治疗哮喘的一种选择。一项研究表明，甲氨蝶呤可以减少重症哮喘患者的口服激素用量，但是对肺功能的改善无明显效果[34]。另外一个纳入了61例患者的研究同样发现了，甲氨蝶呤可以使15%的患者口服激素用量平均减少8.43 mg，但副作用高达31%[35]。总的来说，目前使用甲氨蝶呤来治疗哮喘的临床证据还是有限的。

4. 大环内酯类抗生素： 大环内酯类抗生素不仅具有抗菌作用，还有抗炎作用，尽然目前大环内酯类治疗哮喘的机制还不明确。最近一个关于大环内酯类临床试验共纳入了420例患者(阿奇霉素组217例，安慰剂组203例)，并进行了长达1年的观察。结果发现阿奇霉素可以减少哮喘急性加重次数，并显著提高生活质量[36]。更重要的是，阿奇霉素可以同时降低嗜酸性粒细胞哮喘和非嗜酸性粒细胞哮喘的急性加重次数[36]。

尽管重症哮喘是目前医学面临的巨大难题，但是新药物和新技术的开展给重症哮喘患者带来了新的期望。临床上在选择治疗策略时一定要结合患者的具体情况和生物标志物来采取个性化治疗。未来，我们一定可以找到更加有效、更加安全、更加经济的方法来治疗重症支气管哮喘。