王洲飞 许子寒 朱广阔 卓文磊 陈正堂

肺癌居各种恶性肿瘤发病率首位，约75%的患者发现时已是中晚期[1]。恶性胸腔积液(malignant pleural effusion, MPE)是晚期肺癌的常见并发症，MPE可导致呼吸困难、胸痛、肺部感染等，严重影响患者生活质量，并导致不良预后[2-3]。MPE的治疗要点在于控制胸水的产生，缓解呼吸困难、胸痛，改善患者生活质量以及预防感染。胸腔内注射药物是治疗肺癌合并MPE的常用方法，目前应用较多的有铂类、恩度、白介素-2等[4-5]。本文回顾性分析了69例在本院使用恩度、顺铂胸腔灌注治疗的肺癌合并MPE患者的临床资料，现报道如下。

资料与方法

一、临床资料

选择2016年1月至2018年6月陆军军医大学新桥医院肿瘤科和呼吸科收治的肺癌合并MPE患者进行筛查，筛查标准：①经组织病理学/细胞学诊断为原发性肺癌(肺腺癌、肺鳞癌、肺小细胞癌)；②经超声定位提示胸腔积液≥500 ml；③经胸水常规、生化、脱落细胞学、胸水肿瘤标记物确诊为恶性胸腔积液；④在院期间胸行胸腔穿刺置管引流术，B超证实胸腔积液引流完全后予以腔内灌注恩度30 mg，每周2次，或顺铂30 mg/m2，每周2次；⑤肝肾功能及心脏功能基本正常，卡氏体力评分 (Karnofsky performance status, KPS)≥60分，预期生存期≥3个月；⑥治疗前后的相关临床资料完整，包括治疗后4周随诊期间的记录信息，无重要资料丢失。最终共入组69例，其中恩度组23例，顺铂组46例。患者临床资料包括性别、年龄、病理类型、胸腔积液量。

二、研究方法

提取69例患者的治疗方案、不良反应，影像学检查，实验室检查，治疗后4周的随访临床资料，比较两组患者之间的短期疗效。胸腔积液缓解情况以世界卫生组织(World health organization, WHO)标准进行疗效统一评估：①完全缓解(complete remission, CR)：胸腔积液完全消失，并且维持4周以上；②部分缓解(partial remission, PR)：胸腔积液量减少大于50%，临床症状明显好转，并维持4周以上；③稳定(stable disease, SD)：胸腔积液减少不足50%或减少后又增加，但不超过25%；④进展(progression disease, PD)：胸腔积液增加大于25%。以CR+PR计算客观有效率(objective response rate, ORR)。生活质量(quality of life, QOL)参照KPS评分提升≥10分为QOL改善。主要不良反应参照WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准，评定为0～Ⅳ度，主要根据患者症状和化疗后各项检查进行评定。

三、统计学方法

数据采用SPSS17.0软件进行分析，对计数资料采用例数(%)表示，采用χ2检验，P<0.05代表组间具有统计学意义。

结 果

一、两组患者临床特征

两组患者在年龄、性别构成比、病理类型、积液量具有均衡可比性，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者的临床特征

二、两组近期客观疗效

治疗后4周评估疗效，恩度组ORR为56.5%，顺铂组ORR为26.1%，恩度组疗效优于顺铂组，两组差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组短期疗效对比

对于入组患者疗效进行分层分析

(1)血性胸腔积液患者共29例，恩度组9例， ORR 88.9%，顺铂组20例，ORR 5%。非血性胸腔积液患者共40例，恩度组14例，ORR 35.7%,顺铂组26例，ORR 42.3%。当胸腔积液为血性时，两组疗效有明显统计学差异(P<0.05)，恩度组疗效更佳。当胸腔积液为非血性时，两组疗效无统计学差异，见表3。

表3 胸腔积液性状不同时两组患者疗效对比

(2)胸腔积液CEA≥100 μg/L患者共32例，恩度组10例，ORR 50%，顺铂组22例，ORR 45.4%。胸腔积液CEA<100 μg/L患者共37例，恩度组13例，ORR 53.8%，顺铂组24例，ORR 8.3%。当胸腔积液CEA≥100 μg/L时，两组疗效无统计学差异。当胸腔积液CEA<100 μg/L时，两组疗效有统计学差异(P<0.05)，恩度组疗效更佳，见表4。

表4 胸腔积液中癌胚抗原计数不同时两组患者疗效对比

三、两组生活质量评价

恩度组23例中，生活质量改善15例(65.2%)，无改善6例(26%)，下降2例(8.7%)；顺铂组生活质量改善 17例(36.9%) ，无改善22例(47.8%)，下降7例(15.2%)。两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，恩度组生活质量更佳。

四、不良反应

两组患者均无因胸腔置管导致气胸及复张后肺水肿等并发症。两组均出现一定程度的不良反应，主要表现为Ⅰ～Ⅱ级消化道反应和Ⅰ～Ⅱ级骨髓抑制。恩度组Ⅱ～Ⅳ度恶心呕吐、骨髓抑制发生率分别是8.7%(2/23)，4.3%(1/23)，顺铂组Ⅱ～Ⅳ度恶心呕吐、骨髓抑制发生率分别是32.6%(15/46)，26%(12/46)，两组不良反应比较皆有统计学差异(P<0.05)，恩度组不良反应更少，见表5。

讨 论

恶性胸腔积液是晚期肺癌最常见的并发症之一，晚期肺癌患者恶性胸腔积液生长迅速，反复发作，不易控制，患者常出现胸闷、气短。呼吸困难等临床症状，严重影响了生活质量，甚至危及生命[6-7]。产生恶性胸腔积液的主要原因为肿瘤胸膜转移。机制如下：(1)毛细血管壁通透性增加；(2)各种原因导致的淋巴、血管回流受阻，如肿瘤或肿大的淋巴结压迫；(3)肿瘤所致的低蛋白血症；(4)癌栓脱落导致肺栓塞；(5)病变胸膜血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)分泌明显增加[8-9]。目前对于恶性胸腔积液的治疗主要是胸腔置管引流、胸腔内给药(化疗药、生物制剂及中成药等)[10-11]。上述药物中，顺铂是临床常用的化疗药物，广泛应用于胸腔内灌注治疗，疗效已得到多项研究证实，但其不良反应较重，故部分患者难以耐受[12-13]。恩度是我国研制的一种重组人血管内皮抑制素，能直接抑制血管内皮细胞增殖、迁移、分化，促进内皮细胞凋亡并对抗VEGF促进新生血管形成和增加血管通透性的作用，具有毒性较低、易于耐受等特点[14-15]。

本文对两组临床资料汇总分析发现：恩度组的ORR为56.5%，顺铂组ORR为26.1%。恩度组的治疗效果显著优于顺铂组，差异有统计学意义(P<0.05)。分析两组患者的不良反应，恩度组Ⅱ～Ⅳ度恶心呕吐、骨髓抑制发生率低于顺铂，差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组患者的不良反应对比

为进一步探讨不同因素对疗效的影响。本文对是否为血性胸腔积液，胸腔积液中癌胚抗原数值进行分层分析。(1)当胸腔积液为血性时，恩度组疗效明显高于顺铂组。当胸腔积液为非血性时，两组疗效无统计学差异。研究表明，肿瘤浸润转移至胸膜后，引起局部VEGF水平升高，VEGF具有细胞趋化性，是血管生成的重要介质，能导致肿瘤新生血管生成[16- 17]。研究指出，VEGF结合血管内皮细胞基底膜和小泡囊状细胞器后，导致后者活性增加，从而增加血管通透性，此能力比组胺强五万倍[18-19]。研究表明，VEGF在人血性胸腔积液中显著提高[20-21]。因此推断，血性胸腔积液的产生机制中，由于VEGF介导的肿瘤新生血管增加以及血管通透性增加，而且肿瘤新生血管内皮细胞连接开放，基膜不连续，缺乏平滑肌成分等，红细胞易穿透管壁所致。而非血性胸腔积液主要由于肿瘤直接浸润胸膜血管、淋巴管，导致回流受阻，致管腔内静水压增高而引起[22-24]。在此情况下，由于机体血管淋巴管内皮细胞完好，红细胞不易穿透，故产生的胸腔积液为非血性。恩度的主要作用机制为下调β-catenin引起内皮细胞G1期阻滞、下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL的表达诱导内皮细胞凋亡、抑制基质金属蛋白酶(MMP1、MMP2)的催化活性，从而抑制内皮细胞的迁移等[25-27]。因此，恩度能直接抑制血管内皮细胞增殖、迁移、分化，促进内皮细胞凋亡，对抗VEGF促进新生血管形成和增加血管通透性的作用，从而不仅抑制肿瘤血管生成，亦能显著降低肿瘤血管通透性。故而恩度对于血性胸腔积液效果更明显。反之，对于肿瘤浸润机体自身的血管淋巴管所导致的非血性胸腔积液，恩度疗效并不优于顺铂；(2) 当胸腔积液CEA<100 μg/L时，恩度组疗效明显高于顺铂组。而当胸腔积液CEA≥100 μg/L时，两组疗效无统计学差异。这种情况考虑与肿瘤负荷有关，CEA≥100 μg/L时提示肿瘤负荷较重。由于恩度的抗肿瘤作用主要是抑制肿瘤新生血管的生成，而顺铂的主要机制为通过阻滞肿瘤细胞DNA复制，直接杀灭肿瘤细胞[28-30]。肿瘤负荷较重时，胸水产生的机制与肿瘤细胞的直接或间接作用关系更为密切，而血管生成和通透性升高的因素则居于次要地位。故而，在原有肿瘤负荷较重的情况下，恩度的抗血管生成作用，对于肿瘤导致的胸腔积液的缓解程度，并不优于顺铂对于肿瘤细胞的直接杀灭作用。尽管如此，对于非血性胸腔积液或胸腔积液CEA≥100 μg/L的患者, 恩度和顺铂临床获益相当的情况下，由于恩度不良反应更少、生存质量更佳，较顺铂仍具有一定优势。

综上所述，单药恩度胸腔灌注治疗原发性肺癌合并恶性胸腔积液短期疗效优于顺铂组，而且不良反应小，安全性好，能明显改善患者生活质量，尤其对于血性胸腔积液患者、胸腔积液中癌胚抗原数值较低(<100 μg/L)的患者以及高龄无法耐受顺铂不良反应的患者。因此，值得临床上进一步推广使用。而对于非血性胸腔积液患者或胸腔积液CEA≥100 μg/L的患者，则可根据自身具体情况，酌情选择用药。