郑立传 康郑军 张英豪 徐文博

【摘要】 家族史是前列腺癌的危险因素之一，乳腺癌易感基因2（BRCA2）为已证实的前列腺癌高危遗传因素。虽然BRCA2和BRCA1在前列腺癌发病中的作用机制尚未明确，但两者均为有害突变基因，与肿瘤的侵袭性和疾病的不良临床预后相关。前列腺癌的发病率在全球呈不断上升趋势，因此迫切需要新的方法来预测前列腺癌的发病。笔者认为，BRCA突变中BRCA2突变是主要预测因子之一，本文主要对BRCA1和BRCA2突变在前列腺癌中的相关研究进行讨论和分析。

【关键词】 BRCA1 BRCA2 前列腺癌

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.30.081 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2019）30-0-03

[Abstract] Family history is one of the risk factors for prostate cancer， and breast cancer susceptibility gene 2 （BRCA2） is a proven genetic risk factor for prostate cancer. Although the role of BRCA2 and BRCA1 in the pathogenesis of prostate cancer remains unrevealed， both of them are deleterious mutations genes， which have been associated with the invasive nature of tumors and poor clinical outcomes. The incidence of prostate cancer is on the rise in the world， so new methods to predict the incidence of prostate cancer are urgently needed. We think BRCA2 mutations are one of the main predictive factors in the BRCA mutations. This article mainly discusses and analyzes the related studies of BRCA1 and BRCA2 mutations in prostate cancer.

[Key words] BRCA1 BRCA2 Prostate cancer

First-authors address： The Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性最常見的第二大肿瘤，每年诊断新病例约90万个，不同地区疾病发生率差异很大，澳大利亚、新西兰和北美、西欧、北欧国家前列腺癌发病率最高，而中南亚国家发病率最低[1]。在美国，前列腺癌是导致男性癌症患者死亡的第二个常见原因，每年死亡人数超过25万[2]。因此，对预后较差的前列腺癌的预测研究至关重要。

前列腺癌遗传病因学较为复杂且相关研究较少，多种因素均会诱导疾病的发生和发展。尽管与前列腺癌风险相关常见遗传基因变异的临床意义仍不清楚，但目前已有研究证实乳腺癌易感基因1（BRCA1）和乳腺癌易感基因2（BRCA2）与前列腺癌的侵袭性和患者预后密切相关[3]。目前国际通用的前列腺癌TNM分期，肿瘤Gleason评分和PSA检测并不能明确哪些前列腺癌患者死亡率高，而BRCA基因尤其是BRCA2突变与前列腺癌患者预后相关性的研究进展很好地填补了这一空白领域。本文将对BRCA基因进行分析，并讨论BRCA突变与前列腺癌疾病进展间的相关性。

1 BRCA基因特点

BRCA基因包括BRCA1和BRCA2，两者均属于抑癌基因，以常染色显性方式遗传且外显率不完全。这两个基因均在多种细胞途径中编码具备一定作用的大分子蛋白质，BRCA1是细胞控制系统的关键点，参与细胞DNA损伤修复，转录调控和染色质构建等。两者均通过与机体内其他修复机制及其他抑癌基因的协同作用共同对细胞周期进行调控，保证人体正常细胞的增殖与凋亡，在维持正常基因组稳定性和完整性中起着重要的作用。目前已经有研究证实，BRCA1和BRCA2突变不仅与女性患乳腺癌，卵巢癌发病风险增加有关，与男性乳腺癌和前列腺癌发病也密切相关[4]。

2 BRCA突变的临床意义

几项关于BRCA携带者前列腺癌患病风险的流行病学研究表明，BRCA2突变会增加患前列腺癌的风险，而BRCA1基因突变风险较小[5]。在一般人群中，BRCA基因的种系突变发生率很低，突变率仅为0.07%～0.24%，造成了BRCA基因突变病例收集的困难。由于三个始祖突变（BRCA1 185delA，BRCA1 5382insC和BRCA2 6174delT）的发病率相对较高，因此关于三个始祖突变的研究更为广泛，并且在犹太人中发病率更高。据估计，犹太人中至少有2%携带一种以上此类突变，但是总体样本量仍低，流行病学结果有时并不一致[6]。

此外也有研究认为，BRCA突变与前列腺癌发病并无相关性[7]。例如，Tryggvadottir等[8]认为，BRCA突变不会增加前列腺癌的风险。而Thorne等[9]对40例BRCA2突变携带者与97例BRCA野生型患者进行比较，并未发现两者在发病年龄和发病时PSA数值间存在统计学差异。BRCA突变可能与其他多种恶性肿瘤发生相关。Ibrahim等[10]对102名BRCA1或BRCA2突变检测阳性的男性患者进行研究，其中33例（32%）诊断为癌症，在33例癌症患者中有61.2%携带BRCA2突变。因此，相当数量BRCA突变携带者（主要是BRCA2突变）患有多种癌症，可能对癌症筛查和预防有重要意义。

3 BRCA突变与前列腺癌

前列腺癌是西方国家最常见的男性恶性肿瘤，发病机制目前尚不明确。虽然Gleason评分、TNM分期等能够在一定程度上预测前列腺癌疾病进展及患者的预后，但并不准确。遗传因素是前列腺癌发病最重要因素之一，尤其是存在恶性肿瘤家族聚集性家族史的男性。研究发现，乳腺癌患者男性亲属中患前列腺癌的风险明显增加，表明乳腺癌和前列腺癌可能有共同的遗传基础[11]。目前，针对BRCA突变与前列腺癌疾病进展相关的基础研究也是国际上的热点。BRCA1为雄激素受体（AR）的共调节因子之一，而AR介导的信号通路在前列腺癌的发生和发展中至关重要。在一些临床研究中表明，具有BRCA1和BRCA2突变的患者就诊时已经存在淋巴结受累或远处转移的几率更高，并且与BRCA野生型携带患者相比无病生存期更短[12]。

有研究发现，BRCA2突变携带者患前列腺癌风险为正常人的5倍，与BRCA野生型相比，BRCA1或BRAC2突变相关的前列腺癌肿瘤体积更大，淋巴结转移几率更高，更具侵袭性且患者生存率更低[13]。Castro等[14]报道，79例BRCA1或BRCA2突变阳性的前列腺癌患者确诊时常表现出更高的Gleason评分（≥8分）及更高的TNM分期。Le?o等[15]证实，BRCA1及BRCA2突变分别使患前列腺癌的风险增加4.5倍和8.3倍。在多项单因素的研究中均发现，等位基因缺失的BRCA2是影响前列腺癌患者生存的独立预测因子[16]。提示BRCA2具有抗肿瘤的作用，BRCA2突变携带者更易患前列腺癌。

4 BRCA突變相关前列腺癌患者的治疗

BRCA突变与前列腺癌的相关性仍处于研究阶段，对BRCA突变携带者是否为前列腺癌高危人群也存在争议。IMPACT研究正在评估BRCA1和BRCA2突变在无症状前列腺癌携带者中的作用[17]。目前，还没有证据显示治疗BRCA突变相关前列腺癌的最适合方法。低风险患者倾向于推荐主动监测，而高风险患者由于具有更高的早期淋巴结转移几率，应尽早开始治疗。在BRCA突变携带者确诊为前列腺癌时，应尽早行根治性治疗。BRCA突变携带者主动监测并不安全，即使对于风险较低的患者也是如此[18]。

在乳腺癌和卵巢癌的一些研究中，已明确与BRCA相关的肿瘤分子和临床特征，并定义了一组具有BRCAness特征的肿瘤，对具有这些特征的恶性肿瘤有特定的治疗方案[19]。但对于BRCA突变相关前列腺癌治疗方案的选择目前并不明确。已有研究证实，铂剂、紫杉醇和PARP抑制剂在两种BRCA基因突变携带者中仍能发挥抗肿瘤活性[20]。铂剂能够诱导肿瘤细胞DNA交联，为同源重组DNA修复的底物，在BRCA突变细胞中是有缺陷的，为了修复电离辐射对顺铂或其他双链DNA断裂的损害，需要进行同源重组修复。无论在体内或体外研究中，肿瘤细胞对铂剂化疗均表现出高敏感性[21]。在卵巢癌相关研究中发现，BRCA突变与铂类化疗效果密切相关[22]。Yang等[23]通过对316例接受手术和铂类化疗的卵巢癌患者进行研究，发现BRCA2突变与患者预后相关，对铂类化疗敏感性较高，而BRCA1突变或甲基化与预后无关。PARP是一种DNA修复酶，参与单链DNA断裂的修复，而DNA链损伤的积累可能会阻止复制叉导致DSB（双链DNA断裂）的形成，这些DSB只能通过同源重组进行修复[24]。

有研究发现，BRCA突变乳腺癌和卵巢癌患者中PARP抑制剂治疗效果较好[25]。目前已有临床试验评估PARP抑制剂在BRCA相关前列腺癌中的作用，研究正在进行，有待最终结论[26]。PARP抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）在BRCA相关癌症中具有一定的治疗效果，并且在前列腺癌甚至mCRPC患者中均可能有着较好的治疗效果[27]。在前列腺癌的新型内分泌治疗方面，mCRPC人群中BRCA突变携带者与非携带者相比，携带者的治疗效果更好，BRCA1或BRCA2突变的患者均可受益于阿比特龙或恩杂鲁胺的治疗[28]。

5 结论

BRCA突变相关的前列腺癌通常侵袭性更强，一旦此类患者确诊为前列腺癌，无论风险度高低均应倾向于积极治疗，而非主动监测。但相关治疗方案的选择目前并不明确。至今，大规模全基因组相关研究已经发现，与前列腺癌风险相关的单核苷酸多态性（SNP）有170个之多，可以对30%以上前列腺癌患者进行风险评估[29]。

总之，前列腺癌在中国的发病率逐年上升，但基因检测远未在临床普及。由于BRCA突变发生率较低，针对其检测较少，在中国相关研究也较少，仅局限在几个研究机构，总体样本量少。因此，多个研究机构应共同合作，进一步扩大样本量以得到更准确的数据，对临床具有重要的意义。

参考文献

[1] Ferlay J，Shin H R，Bray F，et al.Cancer incidence and mortality worldwide：sources，methods and major patterns in Globocan 2012[J].International Journal of Cancer，2015，136（5）：359-386.

[2] Jemal A，Bray F，Center M M，et al.Global cancer statistics[J].CA：A Cancer Journal for Clinicians，2011，61（2）：69-90.

[3] Taneja S S.Re：Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement，distant metastasis，and poor survival outcomes in prostate cancer[J].The Journal of Urology，2013，190（6）：2093.

[4] Van Asperen C J，Brohet R M，Meijersheijboer E J，et al.Cancer risks in BRCA2 families：estimates for sites other than breast and ovary[J].Journal of Medical Genetics，2005，42（9）：711-719.

[5] Kote-Jarai Z，Leongamornlert D，Saunders E，et al.BRCA2 is a moderate penetrance gene contributing to young-onset prostate cancer：implications for genetic testing in prostate cancer patients[J].British Journal of Cancer，2011，105（8）：1230-1234.

[6] Agalliu I，Gern R，Leanza S，et al.Associations of high-grade prostate cancer with BRCA1 and BRCA2 founder mutations[J].Clinical Cancer Research，2009，15（3）：1112-1120.

[7] Oh M，Alkhushaym N，Fallatah S，et al.The association of BRCA1 and BRCA2 mutations with prostate cancer risk，frequency，and mortality：a meta-nalysis[J].The Prostate，2019，79（8）：880-895.

[8] Tryggvadóttir L，Vidarsdóttir L，Thorgeirsson T，et al.Prostate cancer progression and survival in BRCA2 mutation carriers[J].JNCI Journal of the National Cancer Institute，2007，99（12）：929-935.

[9] Thorne H，Willems A J，Niedermayr E，et al.Decreased prostate cancer-specific survival of men with BRCA2 mutations from multiple breast cancer families[J].Cancer Prevention Research，2011，4（7）：1002-1010.

[10] Ibrahim M，Yadav S，Ogunleye F，et al.Male BRCA mutation carriers：clinical characteristics and cancer spectrum[J].BMC cancer，2018，18（1）：179.

[11] Streff H，Profato J，Ye Y，et al.Cancer incidence in first-and second-degree relatives of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers[J].Oncologist，2016，21（7）：869-874.

[12] Gallagher D J，Cronin A M，Milowsky M I，et al.Germline BRCA mutation does not prevent response to taxane-based therapy for the treatment of castration-resistant prostate cancer[J].BJU International，2012，109（5）：713-719.

[13] Kim S H，Park W S，Yun S I，et al.Overexpression of BRCA1 or BRCA2 in prostatectomy specimens is predictive of biochemical recurrence after radical prostatectomy[J].Histopathology，2016，68（5）：673-679.

[14] Castro E，Goh C，Olmos D，et al.Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement，distant metastasis，and poor survival outcomes in prostate cancer[J].Journal of Clinical Oncology，2013，31（14）：1748-1757.

[15] Le?o R R N，Price A J，James Hamilton R.Germline BRCA mutation in male carriers-ripe for precision oncology？[J].Prostate Cancer and Prostatic Diseases，2018，21（1）：48-56.

[16] Chen C C，Feng W，Lim P X，et al.Homology-directed repair and the role of BRCA1，BRCA2，and related proteins in genome integrity and cancer[J].Annual Review of Cancer Biology，2018，2（1）：313-336

[17] Mitra A V，Bancroft E K，Barbachano Y，et al.Targeted prostate cancer screening in men with mutations in BRCA1 and BRCA2 detects aggressive prostate cancer：preliminary analysis of the results of the IMPACT study[J].Bju International，2011，107（1）：28-39.

[18] Bratt O，Loman N.Clinical management of prostate cancer in men with BRCA mutations[J].European Urologyc，2015，68（2）：194-195.

[19] Geethakumari P R，Schiewer M J，Knudsen K E，et al.PARP Inhibitors in Prostate Cancer[J].Current Treatment Options in Oncology，2017，18（6）：37.

[20] Przybycinski J，Nalewajska M，Marchelek-Mysliwiec M，et al.Poly-ADP-ribose polymerases（PARPs） as a therapeutic target in the treatment of selected cancers[J].Expert Opinion on Therapeutic Targets，2019，23（9）：773-785

[21] Humeniuk M S，Zhang T，Armstrong A J.Exploiting DNA damage without repair：the activity of platinum chemotherapy in BRCA-mutated prostate cancers[J].Cancer，2017，123（18）：3441-3444.

[22] Ikeda N，Miyoshi Y，Yoneda K，et al.Frequency of BRCA1 and BRCA2 germline mutations in Japanese breast cancer families[J].International Journal of Cancer，2001，91（1）：83-88.

[23] Yang D，Khan S，Sun Y，et al.Association of BRCA1 and BRCA2 mutations with survival，chemotherapy sensitivity，and gene mutator phenotype in patients with ovarian cancer[J].Jama，2011，67（14）：1557-1565.

[24] Lim J S J，Tan D S P.Understanding resistance mechanisms and expanding the therapeutic utility of PARP inhibitors[J].Cancers，2017，9（8）：109.

[25] Mateo J，Carreira S，Sandhu S，et al.DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer[J].The Journal of Urology，2015，373（18）：1697-1708.

[26] Ferrara R，Simionato F，Ciccarese C，et al.The development of PARP as a successful target for cancer therapy[J].Expert Review of Anticancer Therapy，2018，18（2）：161-175.

[27] Martin G A，Chen A H，Parikh K.A novel use of olaparib for the treatment of metastatic castration-recurrent prostate cancer[J].Pharmacotherapy，2017，37（11）：1406-1414.

[28] Antonarakis E S，Lu C，Luber B，et al.Germline DNA-repair gene mutations and outcomes in men with metastatic castration-resistant prostate cancer receiving first-line Abiraterone and Enzalutamide[J].European Urology，2018，36（6）：221.

[29] Eeles R，Ni H R.Men with a susceptibility to prostate cancer and the role of genetic based screening[J].Translational Andrology and Urology，2018，7（1）：61-69.

（收稿日期：2019-09-02） （本文編辑：李盈）