周凯妃，莫新少

(广西医科大学第一附属医院肝胆外科，广西 南宁 530021)

手术后肺炎是医院获得性肺炎的重要组成部分，是外科手术常见的并发症之一[1]。本研究纳入文献表明肝切除术后肺部感染的发生率为8．16%～27．14%。中外文献[2-3]报道中，肝切除术后肺部感染的发生率甚至高于腹腔感染、切口感染、泌尿道感染等术后感染并发症。术后肺部感染不仅增加患者的痛苦，还增加患者的住院时间和住院费用，增加疾病治疗的难度，影响患者的预后[4]。为有效预防肝切除术后肺部感染，需要对术后肺部感染的影响因素有充分的认识，但是目前国内外学者对肝切除术后肺部感染的危险因素存在不同观点。因此，本研究采用 Meta分析的方法，对国内外发表的关于肝切除术后肺部感染危险因素的病例对照研究进行定量和定性评价，为临床识别高危人群，有效预防术后肺部感染提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 根据PEO-D制定纳入标准，P(population)：肝切除术后的肝肿瘤患者；E(exposition)：可能的危险因素；O(outcome)：术后肺部感染(并且有明确的肺炎诊断标准)；D(de-sign)：病例对照研究。排除标准：无肺炎诊断标准，同时分析多种术后肺部并发症或术后感染并发症但无法单独提取术后肺部感染患者资料的研究，各个数据库重复的文献，质量差可信度低(如统计结果错误，导致错误的结果和结论)的文献。

1.2 文献检索策略 检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库、百度学术、PubMed 数据库，根据 PO 确定检索词为肝切除术/肝肿瘤/肝癌、肺部感染/肺炎，hepatectomy/hepatic resection/liver resection/liver carcinoma/liver cancer/liver tumor/liver neo-plasm/hepatic carcinoma/hepatic cancer/hepatic tumor/hepatic neoplasm/hepatocellular carcinoma (HCC)/hepatocellular cancer/hepatocarcinoma/hepatoma， pulmonary infection/pneumonia/lung infection。检索时间为建库至2018年5月。

1.3 文献筛选和资料提取 由研究者按照纳入及排除标准筛选文献。纳入的文献提取以下内容：文献第一作者、发表年份、研究对象、研究地点、总例数、肺部感染组例数、对照组例数、术后肺部感染发病率、研究的危险因素(有2篇及以上文献报道方才纳入)。

1.4 文献质量评价和质量控制 由2名评价者采用文献质量评价标准纽卡斯尔-渥太华量表(Newcas-tle-Ottawa Scale，NOS)[5]对拟纳入的文献从研究人群选择、组间可比性、暴露因素测量3个方面8个条目进行独立评价，达成共识后纳入文献。由研究者在不同时间两次提取文献的原始数据、计算合并数据，比较两次数据的结果，有差异的地方再次核对并校正。

1.5 统计学方法 应用 RevMan5．3软件进行统计分析，对符合纳入标准的文献进行异质性检验，若P>0．1或I2≤50%则认为同质，选择固定效应模型；若P≤0．1或I2>50%则认为异质，选择随机效应模型，计算合并的OR/MD值及相应的95%CI。合并后P<0．05的因素，考虑与术后发生肺部感染相关。当研究因素存在异质性时进行亚组分析寻找异质性来源。通过改变数据分析模型进行敏感性分析，若改变模型后无实质性改变(改变模型后不会得出相反的结论)，说明合并结果较为稳定。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到365篇文献，通过阅读题目及摘要，剔除不符合纳入标准以及各个数据库间重复的文献后获得文献28篇。通过进一步阅读全文，最终纳入9篇文献，其中国内文献7篇，国外文献2篇。共研究病例2 413例，其中病例组383例，对照组2 030例。文献筛选过程及结果见图1。

图1肝切除术后肺部感染危险因素Meta分析文献筛选流程及结果

Figure1Flow chart and results of literature screening for Meta-analysis on risk factors for PI after hepatectomy

2.2 纳入文献基本资料及质量评价 纳入文献的基本资料见表1。采用 NOS质量评价标准对符合纳入标准的文献进行质量评价，其中高质量文献(≥7分)7篇，见表1。

表1 肝切除术后肺部感染危险因素Meta分析纳入文献的基本资料

2.3 纳入文献的研究因素及Meta分析结果

2.3.1 Meta分析结果 经过异质性检验，性别、肥胖、高血压、心脏病史、脑血管意外史、肝硬化、高胆红素血症、低蛋白血症、肿瘤直径(<5 cm或≥5 cm)、腹腔积液、术中输血、美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级(Ⅰ-Ⅱ或Ⅲ-Ⅳ)、不预防性使用抗菌药物、不使用镇痛泵、使用呼吸机具有同质性，使用固定效应模型；年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、吸烟史、糖尿病、手术时间、术中出血量、术中血流阻断、腹腔引流管留置时间(d)、鼻胃管留置时间(h)具有异质性，使用随机效应模型。见表2。

2.3.2 各因素对肝切除术后发生肺部感染的影响

2.3.2.1 术前因素 Meta分析结果表明，年龄越大、肥胖、有吸烟史、有脑血管意外史的患者肝切除术后肺部感染发病率高，差异有统计学意义(均P<0．05)，见图2～5。不同性别、BMI，有无高血压、糖尿病、心脏病史、脑血管意外史、肝硬化、高胆红素血症、低蛋白血症，肿瘤直径(<5 cm或≥5 cm)及有无腹腔积液患者肝切除术后肺部感染发病率比较，差异均无统计学意义(均P>0．05)。

图2 年龄与肝切除术后肺部感染发生的Meta分析森林图

图3 肥胖与肝切除术后肺部感染发生的Meta分析森林图

研究因素报道文献(篇)异质性检验(P, I2)模型合并OR/MD,95%CIP改变模型OR/MD,95%CIP术前 性别90.63,0固定1.13(0.88, 1.45)0.341.12(0.87, 1.44)0.38 年龄3<0.001,99%随机13.55(3.15, 23.94)0.015.20(4.89, 5.51)<0.001 BMI20.08,67%随机-0.40(-1.73, 0.94)0.56-0.43(-1.19, 0.33)0.27 肥胖20.98,0固定3.14(1.97, 5.01)<0.0013.14(1.97, 5.01)<0.001 吸烟史7<0.001,86%随机3.01(1.50, 6.07)0.0022.86(2.23, 3.66)<0.001 高血压40.42,0固定1.04(0.72, 1.49)0.851.06(0.73, 1.53)0.76 糖尿病70.004,68%随机1.71(0.99, 2.96)0.051.67(1.25, 2.24)<0.001 心脏病史20.98,0固定0.97(0.56, 1.70)0.920.97(0.56, 1.70)0.92 脑血管意外史20.87,0固定7.08(2.32, 21.57)<0.0017.07(2.32, 21.57)<0.001 肝硬化20.61,0固定0.77(0.46, 1.31)0.340.77(0.46, 1.30)0.33 高胆红素血症21.00,0固定1.16(0.67, 1.99)0.591.16(0.67, 1.99)0.59 低蛋白血症30.26,26%固定1.33(0.87, 2.03)0.191.37(0.83, 2.26)0.22 肿瘤直径(<5 cm或≥5 cm)20.94,0固定1.09(0.64, 1.86)0.761.09(0.64,1.86)0.76 腹腔积液20.99,0固定0.90(0.48, 1.69)0.740.90(0.48, 1.69)0.74术中 手术时间7<0.001,99%随机52.12(8.67, 95.58)0.028.58(5.99, 11.17)<0.001 出血量6<0.001,99%随机326.89(23.06, 630.71)0.03164.55(145.86, 183.24)<0.001 输血40.94,0固定2.68(1.85, 3.89)<0.0012.69(1.86, 3.89)<0.001 血流阻断30.04,69%随机1.83(0.99, 3.37)0.051.68(1.20, 2.35)0.002 ASA分级(Ⅰ～Ⅱ或Ⅲ～Ⅳ)20.66,0固定0.66(0.37, 1.18)0.160.66(0.37, 1.18)0.16 不预防性使用抗菌药物20.97,0固定4.67(2.93, 7.45)<0.0014.67(2.93, 7.45)<0.001术后 腹腔引流管使用时间(d)30.003,82%随机1.89(0.77, 3.01)<0.0012.63(2.43, 2.82)<0.001 鼻胃管留置时间(h)3<0.001,93%随机1.20(-4.77, 7.17)0.694.48(3.30, 5.66)<0.001 不使用镇痛泵30.92,0固定2.98(2.04, 4.35)<0.0012.97(2.03, 4.33)<0.001 使用呼吸机20.96,0固定8.58(4.30, 17.12)<0.0018.58(4.30, 17.12)<0.001

图4 吸烟史与肝切除术后肺部感染发生的Meta分析森林图

图5 脑血管意外史与肝切除术后肺部感染发生的Meta分析森林图

2.3.2.2 术中因素 合并结果显示，除血流阻断、ASA 分级(Ⅰ-Ⅱ/Ⅲ-Ⅳ)外，其余术中因素如手术时间长、出血量大、输血、不预防性使用抗菌药物的肝切除患者术后肺部感染发病率高，差异具有统计学意义。见图6～9。

图6 手术时间与肝切除术后肺部感染发生的Meta分析森林图

图7 术中出血量与肝切除术后肺部感染发生的Meta分析森林图

图8 术中输血与肝切除术后肺部感染发生的Meta分析森林图

图9 不预防使用抗菌药物与肝切除术后肺部感染发生的Meta分析森林图

2.3.2.3 术后因素 腹腔引流管留置时间长、不使用镇痛泵、使用呼吸机的肝切除患者术后肺部感染发病率高，差异具有统计学意义(均P<0．05)，见图10～12。不同鼻胃管留置时间的肝切除患者术后肺部感染发病率比较，差异无统计学意义(P>0．05)。

图10 术后腹腔引流管留置时间与肝切除术后肺部感染发生的Meta分析森林图

图11 术后不使用镇痛泵与肝切除术后肺部感染发生的 Meta分析森林图

图12 术后使用呼吸机与肝切除术后肺部感染发生的Meta分析森林图

2.3.2.4 亚组分析 吸烟史、糖尿病、术中血流阻断、术后鼻胃管留置时间按照研究对象的肝肿瘤类型分组后异质性都有所下降，说明研究对象的肝肿瘤类型不同可能是这些研究因素的异质性来源。年龄分为55～56岁和59～60岁，手术时间分为≤3 h和 >3 h，术 中 出 血 量 分 为 ≤1 000 mL 和 >1 000 mL，术后腹腔引流管留置时间分为≤10 d和>10 d，各亚组的异质性也都有所下降，说明这4个研究因素可能的异质性来源分别为年龄的大小、手术时间的长短、术中出血量的多少、术后腹腔引流管留置时间的不同。见表3。

2.3.2.5 敏感性分析结果 通过改变数据分析模型进行敏感性分析，对各研究因素变换模型发现糖尿病、术中血流阻断、术后鼻胃管留置时间这3个因素发生了实质性改变，说明分析结果不稳定。除此之外，其他因素的分析结果都较为稳定。

表3 肝切除术后肺部感染危险因素Meta亚组分析

3 讨论

3.1 术前危险因素 合并结果显示年龄为肝切除术后肺部感染的危险因素。纳入文献[9]报道了年龄>60岁是肝癌术后发生肺部感染的独立危险因素。纳入文献[14]也表明年龄是肝癌术后肺部感染的独立危险因素。随着年龄的增长，人体的各组织器官的功能会下降，支气管黏膜的防御功能也会减退，其耐受肝切除术和防范病原菌的能力下降。相对于非肥胖患者，肥胖患者术后发生肺部感染的风险高2．14倍。Mashur等[15]研究表明，肝切除术后肥胖患者的肺炎发生率高于非肥胖患者(9．3% vs 2．2%，P<0．05)。大量堆积的脂肪组织可提高炎症介质的表达水平，肥胖不仅能机械的影响肺部的收缩功能，还能通过体循环将局部增加的炎症介质运送到肺[16]，从而将肥胖与肺部感染发生关联。吸烟会使呼吸道的感觉神经末梢受到刺激，引起黏膜杯状细胞增多，腺体黏液分泌增多，支气管黏膜净化功能下降，吸烟还可增加支气管收缩痉挛，减弱上皮细胞纤毛运动，使患者排痰不畅，肺部气体交换受损，均易引起肺部感染。Meta分析结果表明，有吸烟史的肝切除术后患者发生肺部感染的风险是无吸烟史患者的2．86倍。文献[13-14]均报道吸烟史是肝癌术后肺部感染的独立危险因素。也有文献[11]报道吸烟指数(日吸烟数×年数)≥400为肝切除术后肺部感染的独立危险因素。脑血管意外史与术后肺部感染有显著的相关性，是因为有脑血管意外史的患者常伴有吞咽困难，易引起误吸而导致肺部感染。

3.2 术中危险因素 手术时间是肝切除术后肺部感染的影响因素，通过亚组分析显示，手术时间>3 h有统计学差异，手术时间≤3 h无统计学差异，这与 Celli[17]的研究结果较为一致。较长的手术时间使患者暴露于感染高危环境的时间延长，增加术后肺部感染的风险。亚组分析结果显示，术中出血量>1 000 mL有统计学差异，出血量 ≤1 000 mL无统计学差异，与黄燕金等[9]的研究结果一致。同样，合并结果显示术中输血也是术后肺部感染的危险因素。缺血和输血再灌注会对机体的免疫和呼吸系统造成一定的损伤，易引起肺部感染。术中未预防性使用抗菌药物使患者术后肺部感染的风险增加3．67倍，因为抗菌药物应用于发生细菌感染之前，使血液、组织内药量达到有效抗菌浓度，可防止各种术后感染并发症[18]。

3.3 术后危险因素 肝切除术放置腹腔引流管的主要目的在于引流，减轻腹压，观察腹腔出血和早期发现胆瘘[19]。然而，引流管的放置并未降低术后并发症的发生率[20]，相反，腹腔引流管放置时间过长易引起细菌逆行性感染。由此，纳入文献[10，13-14]的研究结果均表明，腹腔引流管留置时间过长是肝癌术后肺部感染的独立危险因素。术后疼痛会减少患者深呼吸、咳嗽、咳痰等活动，造成痰液淤积，利于细菌繁殖，引起肺部感染。而术后使用镇痛泵可有效减轻疼痛。使用呼吸机容易将口咽部的细菌带入呼吸道，气管插管易损伤支气管壁的黏膜，从而通过外源性感染的途径引起肺部感染。

3.4 不确定因素 研究[7]表明糖尿病是肝切除术后肺部感染的独立危险因素，因为血糖是细菌良好的培养基。薛建红等[21]研究表明，糖尿病患者肺部感染与免疫功能密切相关。但也有研究[22]表明，高血糖肝癌患者在围手术期对血糖控制良好，术后肺部感染的发生率仅为3．06%，说明导致术后肺部感染发生率高的原因可能是血糖控制不佳。肝切除术中血流阻断对减少术中出血和输血的意义重大[23]，但血流阻断引起的缺血再灌注损伤，导致术中的乳酸水平升高和免疫功能受损，可能进一步导致感染的发生[24]。研究[7]结果表明，术中血流阻断并非术后肺部感染的影响因素。然而研究[24]表明术中血流阻断时间是术后肺部感染等肺部并发症的独立危险因素。术后留置鼻胃管也易将口咽部细菌带入呼吸道，而且会限制患者的咳嗽能力，使痰液积聚，增加细菌繁殖的机会。因此，鼻胃管放置会增加肝切除术后肺部感染等肺部并发症的风险[25]。金璐[8]的研究也证实了这一点。但也有研究[6，12]结果表明，术后肺部感染组和未感染组患者术后鼻胃管留置时间基本一致。尽管上述3个因素的合并结果尚无统计学意义，但经过敏感性分析发生了实质性的改变，所以仍应慎重看待这3个因素。

归纳起来，肝切除术后肺部感染的危险因素可以分为不可调整和可以调整两种因素。不可调整的危险因素是指客观存在、无法进行调控的危险因素，包括年龄、有脑血管意外史。可调整的危险因素是指可通过后期干预而调整的危险因素，包括肥胖、吸烟、手术时间、术中出血输血、预防使用抗菌药物、腹腔引流管留置时间、镇痛泵及呼吸机的使用情况。根据这些主要危险因素采取相应的预防措施，对于可调整的因素应加以调整，而对于不可调整的因素应加强呼吸道管理，从而有效降低肝切除术后肺部感染发生率。

3.5 局限性及启示 由于纳入文献各自的分析因素不完全相同，导致无法对全部因素进行效应量合并，损失部分信息。另外，由于国内外目前对肝切除术后肺部感染多因素的研究有限，且文章质量参差不齐，故能够纳入研究的文献仅有9篇，对于估计发表偏倚的意义不大，所以本研究未计算发表偏倚，可能造成检验效能不高，有待今后多中心、更严谨的高质量病例对照研究验证。