曹雅晶 仲少敏 苑辰 童欣云 涂平 吴艳

[摘要]目的：評价外用2%水杨酸联合30%水杨酸化学剥脱术对玫瑰痤疮患者皮肤炎症反应及皮肤屏障的作用。方法：采用自身左右脸对照研究方式，在23例丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者治疗侧外用2%水杨酸产品，并于第1周和第4周进行2次30%水杨酸化学剥脱术;对照侧不予治疗。在第0、1、4、7周进行随访，通过炎症性皮损计数、临床医师红斑评估量表及MX18测定的皮肤红斑指数E值来判断皮肤炎症反应程度。通过测定皮肤角质层含水量、经皮失水量、皮肤pH值等皮肤屏障相关指标观察水杨酸对表皮通透屏障的影响。结果：水杨酸侧红斑E值在第0、4、7周分别为441±84、381±71、377±67，在4周及7周时下降程度均显著高于对照侧（第0、4、7周分别为436±83、416±73、403±77，P<0.05）;水杨酸侧红斑程度评分在第0、4、7周分别为2.7±0.8、1.5±0.6、1.3±0.6，在7周时评分下降程度明显高于对照侧（第0、4、7周评分分别为2.6±1.1、1.9±0.7、1.9±0.7，P<0.05）;水杨酸侧皮肤角质层含水量在第0、4、7周分别为（45.9±14.3、56±15.6、61.5±10.5）CU，4周和7周升高程度均显著高于对照侧（第0、4、7周分别为49.3±15.5 CU、53.7±14.7 CU、58.1±11.7 CU，P<0.05）。治疗前后，炎症性皮损、经皮失水量、皮肤pH值等相关指标在治疗侧较对照侧改善更明显，但差异无统计学意义（P>0.05）。大部分患者对水杨酸化学剥脱术及外用含水杨酸产品耐受良好，化学剥脱术时有1例患者出现重度刺痛及烧灼感，缩短时间后缓解。结论：外用2%水杨酸联合30%水杨酸化学剥脱术具有良好耐受性，可改善丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者皮肤炎症反应，缓解皮肤干燥症状，临床上可作为辅助治疗手段。

[关键词]化学剥脱术;水杨酸;炎症;表皮;通透性;玫瑰痤疮

[中图分类号]R758.73+3    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2019）04-0031-04

Abstract： Objective  To investigate the efficacy and safety of topical using 2% salicylic acid product and 30% salicylic acid peeling in rosacea patients. Methods  23 patients fulfilled the diagnostic criteria of papulo-pustular rosacea were included in the study. In this split face study， 2% topical salicylic acid product and 30% salicylic acid peeling were randomly applied on the treated side of the face. All the patients were followed up on week 0、1、4 and week 7. According to the number of inflammatory lesions， the subjective assessment of erythema severity by investigator and E value measured by MX18， we can evaluate the degree of inflammation. The water content in the stratum corneum， pH value and trans-epidermal water loss （TEWL） were measured to assess the barrier function. Results  The treatment side erythema E index on week 0，4 and 7 were 441±84，381±71，377±67，the descent degree was significantly higher than that on the control side on week 4 and 7（ on week 0，4，week 7 were 436±83，416±73，403±77， P<0.05）; The clinical erythema assessment scores on treatment side were 2.7±0.8，1.5±0.6，1.3±0.6， the descent degree was significantly higher than that on the control side on week 7（on week 0，4 and week 7 were 2.6±1.1，1.9±0.7，1.9±0.7， P<0.05）;The water content of the treatment side on week 0、4、7 were （45.9±14.3 ，56±15.6 ，61.5±10.5） CU， the rising degree was significantly higher than that on the control side on week 4 and week 7（water content on week 0，4，7 were （49.3±15.5，53.7±14.7，58.1±11.7） CU， P<0.05）. The number of inflammatory lesions， TEWL and pH value on the treated side were better improved than those on the control side， but without significant differences（P>0.05）. Most of the patients tolerated the treatment very well， only one patient felt severe pain and burning during the first peeling procedure， which remitted after cutting down the peeling duration. Conclusion  The regimen of topical usage of 2% salicylic acid product and 30% salicylic acid peeling in this study were well tolerated in papulopustular rosacea patients， it can improve the inflammation and alleviate the dryness. Topical salicylic acid can be a useful conjunctive treatment in rosacea.

Key words： chemexfoliation; salicylic acid; inflammation; epidermis; permeability; rosacea

玫瑰痤疮是一种慢性复发性皮肤病，口服抗生素治疗玫瑰痤疮有确切疗效[1]，但患者对长期口服药物存在很大顾虑，因此开发有效并具有良好耐受性的外用制剂对于玫瑰痤疮的长期控制具有重要意义。低浓度水杨酸可纠正角化异常，并可以帮助特应性皮炎患者修复皮肤屏障功能[2]。玫瑰痤疮患者本身皮肤屏障遭受破坏，对各种刺激耐受性较差[3]，而低浓度水杨酸既能够改善皮肤屏障功能，同时还具有抗炎、止痛的功效，对治疗玫瑰痤疮可能是一种合适的外用方法。既往研究还发现，水杨酸化学剥脱术用于治疗玫瑰痤疮可以减少炎症性皮损数目，减轻红斑程度[4]。故本研究希望提出适合玫瑰痤疮患者外用水杨酸联合水杨酸化学剥脱的治疗方案，通过客观的皮肤生理指标测试及医师主观评价，评估该方案对玫瑰痤疮皮肤炎症反应及皮肤屏障功能的影响和安全性。

1  资料和方法

1.1 一般资料：选取2017年1月-2017年3月北京大学第一医院皮肤科门诊入选的丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者23例，其中男2例，女21例，年龄（31±11）岁。纳入标准：①年龄18～65岁;②按照2004年美国玫瑰痤疮协会专家委员会提出的玫瑰痤疮临床分型标准，符合丘疹脓疱型玫瑰痤疮诊断标准;③试验开始前2周未使用任何外用药物;④所有患者均自愿参加本次试验并签署知情同意书;⑤按要求使用产品并完成随访测试。

排除标准：①孕妇及哺乳期妇女以及在试验期间备孕者;②面部寻常型痤疮者;③面部合并其他炎症性、感染性或肿瘤性疾病者;④近3个月正在接受药物或物理治疗者;⑤对产品中任何成分过敏者;⑥过去2周面部使用过类似产品者。本研究通过本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 受试产品：本研究所有产品均由博任达生化科技（上海）有限公司和上海瑞志医药科技有限公司研制，主要成分为水杨酸，包含低浓度2%水杨酸凝露、2%水杨酸凝胶型面膜，以及高浓度30%水杨酸化学剥脱试剂，为超分子运载体系的水凝胶剂型（沪G妆网备字2017011968，生产批号LOTE508），复配成分为水、泊洛沙姆407、月桂醇聚醚-4、聚乙二醇-8、甘油、红没药醇、甘草酸二钾。

1.2.2 治疗方法：采用随机面部自身左右对照的方法。试验期间，每例患者接受口服盐酸米诺环素胶囊（惠氏制药有限公司），外用维生素E霜的基础治疗。盐酸米诺环素胶囊为每日晨起口服100mg至研究结束，共7周，外用维生素E霜早晚各1次，至研究结束。采用Excel随机表决定治疗侧，治疗侧每天外用2%水杨酸凝露及凝胶型面膜，1周后根据患者对2%水杨酸凝露及凝胶型面膜的耐受性决定是否进行30%水杨酸化学剥脱。2%水杨酸产品使用方法：早起清洁面部后于治疗侧半侧面部炎症性丘疹及脓疱处点涂2%水杨酸凝露;睡前清洁面部后，治疗侧半侧面部均匀涂抹2%水杨酸凝胶型面膜，每次用量约2g，根据耐受情况保持5～10min后清水洗去。30%水杨酸化学剥脱试剂使用方法：每次取1g水杨酸化学剥脱试剂，清洁面部后，用软刷蘸取换肤试剂均匀涂抹于治疗侧半侧面部，注意避开眼周及口唇处皮肤，同时计时换肤时间，换肤时间达到10min或患者不耐受时清水洗去试剂，后给予全面部冷喷20min。第1周试用不能耐受者退出研究或延长耐受时间，可耐受者在1周及4周分别接受2次30%水杨酸化学剥脱术。在化学剥脱术前后，患者继续在治疗侧每天外用2%水杨酸凝露及凝胶型面膜，于研究入组当天（第0周）、1周、4周和7周進行随访。

所有测试及评价在一定温度（21℃～23℃）、相对湿度（40%～60%）条件下进行。测试前，所有患者均使用相同洁面产品（商品名：雅漾修护洁面乳，皮尔法伯（雅漾）护肤化妆品研制公司）清洁全面部，在该环境中安静休息30min后进行。所有测试均由同一位研究者完成。研究者使用VISIA（美国Canfield公司）采集患者面部正侧位照片。

1.3 疗效判定标准

1.3.1 皮肤炎症评估：①炎症性皮损计数：在全面部以鼻部正中线为界，分别计数左右侧红色炎症性丘疹及脓疱数目;②面部红斑主观评价：采用临床医师红斑评估量表[5]（CEA）对左右侧面部红斑程度进行评分，0分为完全没有红斑、1分为轻微红斑、2分为轻度红斑、3分为中度明显红斑，4分为重度亮红斑;③红斑处血红素测定：用Mexameter MX18皮肤黑素和血红素测试仪（德国Courage+Khazaka Electronic GmbH公司）测量左右两侧面中部对称红斑皮损区域皮肤红斑指数E值，相同位置测量3次，取平均值。

1.3.2 表皮通透屏障功能评估：①角质层含水量：用Corneometer CM825皮肤水分测试仪（德国Courage+Khazaka Electronic GmbH公司）测量面部左右对称皮损区域皮肤角质层含水量，相同位置测量3次，取均值;②经皮失水量：用Vapometer测试仪（芬兰Delfin公司）测量面部左右对称皮损区域的经皮失水量（TEWL），每个位置测量1次，10s;皮肤pH值：pH900皮肤pH值测量仪（德国Courage+Khazaka Electronic GmbH公司）测量面部左右对称皮损区域pH值，各测1次，测量前先用pH7.0和pH4.0标准溶液校正。

1.3.3 安全性评价：由同一研究者询问患者在产品使用过程中是否出现疼痛、瘙痒、烧灼等症状，客观评价换肤时红斑、肿胀症状，并记录严重程度。每次随访时询问患者研究期间是否出现不适，如脱屑、紧绷、刺痛、瘙痒、烧灼、肿胀、结痂、色素沉着等，记录所有不良反应。

1.4 统计学分析：应用SPSS 23.0统计学软件进行分析。计量资料符合正态分布用（x?±s）表示，非正态分布用四分位数表示，计数和等级资料用例数、百分数表示。治疗侧及对照侧使用前后各指标的改变程度记为Δ，同一测试指标Δ之间两两比较采用Mann-Whitney U检验。定义所有检验均为当P<0.05时差异有统计学意义。

2  结果

2.1 患者随访情况：入选23例丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者。共21例完成所有随访，2例失访，其中1例因故不能随访，另1例因不能坚持口服抗生素治疗而失访。

2.2 皮肤炎症反应相关指标变化

2.2.1 炎症性皮损计数变化：4周时，治疗侧及对照侧炎症性皮损数目较基线均有所下降，其中治疗侧下降程度比对照侧更明显，但差异无统计学意义（P>0.05）;7周时，治疗侧及对照侧炎症性皮损数目进一步下降，与基线相比治疗侧下降程度较对照侧更为明显，两侧比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2.2 临床医师红斑评估量表评分变化：4周时，治疗侧及对照侧红斑评分均有所下降，其中治疗侧红斑评分下降程度较对照侧更明显，但差异无统计学意义（P>0.05）;7周时，治疗侧红斑评分进一步下降，相比基线水平，治疗侧较对照侧下降程度更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2.3 红斑指数E值变化：4周时，治疗侧及对照侧红斑指数E值较基线均有所下降，治疗侧下降更明显，两侧下降程度比较，差异有统计学意义（P<0.05）;7周时，治疗侧及对照侧红斑指数E值进一步下降，相比基线水平，治疗侧下降更明显，两侧下降程度差异有统计学意义（P<0.05）。见表1，2。

2.3 皮肤屏障功能相关指标变化

2.3.1 皮肤角质层含水量变化：4周时，治疗侧及对照侧皮肤角质层含水量较基线均上升，其中治疗侧上升更明显，两侧上升程度比较，差异有统计学意义（P<0.05）;7周时，治疗侧及对照侧皮肤角质层含水量进一步上升，其中治疗侧较基线上升更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3.2 TEWL变化：4周时，治疗侧与对照侧TEWL较基线均有下降，其中治疗侧下降更为明显，两侧下降程度差异无统计学意义（P>0.05）;7周时，治疗侧与对照侧TEWL进一步下降，其中治疗侧较基线下降更明显，两侧下降程度差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3.3 表皮pH值变化：4周时，治疗侧及对照侧表皮pH值均较基线有所下降，其中治疗侧下降更明显，差异无统计学意义（P>0.05）;7周时，治疗侧及对照侧表皮pH值较基线仍下降，治疗侧下降更明显，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2，3。

2.4 安全性评价：21例患者完成随访，外用2%水杨酸凝露及面膜时均未出现不耐受反应。1例患者在第1次使用30%水杨酸化学剥脱术2min左右出现重度刺痛及烧灼感，立刻停止换肤并冷喷治疗20min，患者诉刺痛及烧灼感缓解，在第2次换肤时未发生重度不耐受情况。换肤治疗后3例患者诉轻度脱屑，1周内自然缓解，无持续性红斑、肿胀、结痂、炎症后色沉等不良反应。

3  讨论

玫瑰痤疮的病因涉及皮肤屏障功能破坏、神经血管调节功能异常、皮肤天然免疫功能异常以及微生物及外界刺激等[6]。有研究发现，在玫瑰痤疮患者皮损中表皮丝氨酸蛋白酶，如KLK5活性增强，KLK5可以将表皮抗菌肽Cathelicidin水解产生LL-37，而LL-37具有促进炎症发生及血管生成作用。在动物实验中LL-37可以诱发类似玫瑰痤疮的炎症反应和血管增生，因此提出了天然免疫功能异常在玫瑰痤疮发病中的作用[7]。笔者前期[3]研究发现，玫瑰痤疮患者的皮肤对各种外界刺激更敏感，皮肤屏障功能受损，而皮肤屏障功能与皮肤天然免疫之间本身存在着相互作用的关系。这些均提示在临床上促进屏障功能的恢复，抑制KLK异常活化可能是玫瑰痤疮治疗的新靶点。

水杨酸被用于治疗疼痛、发热及炎症由来已久。外用水杨酸可抑制UVB诱导产生的炎症反应[8]。另外，外用低浓度水杨酸可以帮助修复皮肤屏障功能[2]，增加皮肤水合程度。由于水杨酸偏酸性，外用后可以降低角質层pH值，从而抑制KLK的活性。以上特性均提示外用水杨酸对玫瑰痤疮患者可能存在一定的治疗作用。

本研究中，笔者设计了针对玫瑰痤疮外用低浓度水杨酸产品联合30%水杨酸化学剥脱术的方案，观察其对丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者皮肤炎症反应及皮肤屏障的影响。结果显示，外用低浓度水杨酸凝露及凝胶型面膜联合30%水杨酸化学剥脱术具有良好抗炎作用，表现为治疗侧皮肤红斑指数E值、临床医师对红斑评分均较对照侧明显降低，炎症性丘疹、脓疱数目在治疗侧降低也更明显;治疗侧起效更快，多数指标在4周时与基线相比差异有统计学意义，而对照侧需要更长时间。已有研究证明[4]，对于玫瑰痤疮患者使用水杨酸化学剥脱术可以减少炎症性皮损数目并改善红斑，笔者研究结果与其一致。既往研究发现[9]，水杨酸可以通过抑制前列腺素合成起到抗炎作用。玫瑰痤疮皮损处MMP-9过度表达，NF-κB等炎症通路活化[10-11]，而水杨酸盐有抑制NF-κB、AP-1等因子的作用，还可以减少MMP-9的表达[12-13]。因此，外用水杨酸可能通过这些作用达到改善玫瑰痤疮患者皮肤炎症的效果。

本研究显示，外用2%水杨酸产品联合30%水杨酸化学剥脱术后，玫瑰痤疮患者皮肤屏障功能较对照侧有一定程度改善，表现为皮肤角质层含水量明显增加，经皮失水量及皮肤pH值有所降低。外用低浓度水杨酸制剂是一种常用的角质软化剂，它可以增加水合作用，降低角质层pH值，使之软化。并且有研究显示，水杨酸的角质松解作用并不明显损害经皮水分丢失率[14]。既往还有研究发现水杨酸化学剥脱术可以加速不成熟的角质层剥脱，促进角质层成熟，不成熟的角质化套膜形成成熟的角质化套膜，提高其完整性[15]。使用水杨酸后由于其增加了角质层水合作用，玫瑰痤疮患者皮肤角质层含水量明显增加，而使用水杨酸后角质层pH值有所降低，对于抑制丝氨酸蛋白酶的活性，提高角质层完整性，促进皮肤屏障功能的恢复具有一定意义。水杨酸的抗炎作用也可以间接帮助皮肤屏障功能修复。

外用低浓度水杨酸联合水杨酸化学剥脱方案在玫瑰痤疮患者中总体耐受性较好，在外用低浓度水杨酸产品时所有患者均可耐受，在接受换肤时多数患者出现可耐受的刺痛、烧灼等主观症状，未出现持续性不耐受疼痛、烧灼、红斑等不适。笔者发现先使用2%水杨酸凝露及凝胶型面膜，1周后再进行30%水杨酸化学剥脱，适当拉长间隔时间至3周循序渐进，玫瑰痤疮患者对此方案均可耐受。外用低浓度水杨酸产品联合30%水杨酸化学剥脱术的方案可以帮助患者改善玫瑰痤疮的炎症反应，同时未造成皮肤屏障功能的破坏，可以与其它治疗联合使用，以达到更好治疗玫瑰痤疮的作用。

[參考文献]

[1]Di Nardo A，Holmes AD，Muto Y，et al.Improved clinical outcome and biomarkers in adults with papulopustular rosacea treated with doxycycline modified-release capsules in a randomized trial[J].J Am Acad Dermatol，2016，74（6）：1086-1092.

[2]戴鲡瑶.水杨酸对皮肤屏障功能的影响及其临床应用的研究[D].大连：大连医科大学，2013：1-29.

[3]孙楠，牛悦青，陈璨，等.氨甲环酸对玫瑰痤疮患者皮肤屏障功能和炎症反应的影响[J].临床皮肤科杂志，2013，42（6）：345-347.

[4]A Tosti，MPD Padova，N Venturo，et al.Salicylic acid peeling in the treatment of  rosacea[J].J Am Acad Dermatol，2004，50（3）：72.

[5]Tan J，Liu H，Leyden JJ，et al.Reliability of clinician erythema assessment grading scale[J].J Am Acad Dermatol，2014，71（4）：760-763.

[6]Two AM，Wu W，Gallo RL，et al.Rosacea：part I.Introduction，categorization，histology，pathogenesis，and risk factors[J].J Am Acad Dermatol，2015，72（5）：749-760.

[7]Salzer S，Kresse S，Hirai Y，et al.Cathelicidin peptide LL-37 increases UVB-triggered Inflammasomeactivation：possible implications for rosacea[J].J Dermatol Sci，2014，76（3）：173-179.

[8]Weirich EG，Longauer JK，Kirkwood AH.Dermatopharmacology of salicylic acid.III.Topical contra-inflammatory effect of salicylic acid and other drugs in animal experiments[J].Dermatologica，1976，152（2）：87-99.

[9]Klinge SA，Sawyer GA.Effectiveness and safety of topical versus oral nonsteroidal anti-inflammatory drugs：a comprehensive review[J].Phys Sportsmed，2013，41（2）：64-74.

[10]Del Rosso JQ.Advances in understanding and managing rosacea：part 1：connecting the dots between pathophysiological mechanisms and common clinical features of rosacea with emphasis on vascular changes and facial erythema[J].J Clin Aesthet Dermatol，2012，5（3）：16-25.

[11]Holmes AD，Steinhoff M.Integrative concepts of rosacea pathophysiology，clinical presentation and new therapeutics[J].Exp Dermatol，2017，26（8）：659-667.

[12]Tegeder I，Pfeilschifter J，Geisslinger G.Cyclooxygenase-independent actions of cyclooxygenase inhibitors[J].FASEB J，2001，15（12）：2057-2072.

[13]Lu L，Liu H，Peng J，et al.Regulations of the key mediators in inflammation and atherosclerosis by aspirin in human macrophages[J].Lipids Health Dis，2010，9：16.

[14]Bashir SJ，Dreher F，Chew AL，et al.Cutaneous bioassay of salicylic acid as a keratolytic[J].Int J Pharm，2005，292（1-2）：187-194.

[15]Dainichi T，Ueda S，Furue M，et al.By the grace of peeling：the brace function of the stratum corneum in the protection from photo-induced keratinocyte carcinogenesis[J].Arch Dermatol Res，2008，300（1 Suppl）：31-38.

[收稿日期]2018-08-15