黄 刚， 周鑫华， 邹雪琴， 吴晓牧

甲基丙二酸血症(MMA)合并高同型半胱氨酸血症(HHcy)是一种有机酸代谢异常的疾病，其分为遗传性和非遗传性，遗传性为常染色体隐性遗传，非遗传性多为维生素B12缺乏所致，两者的临床表现非常相似，复杂多样常常引起多个系统或器官的病变。现报告1例我科诊断的由于维生素B12严重缺乏以精神行为异常为首发表现的继发性MMA合并HHcy。

1 临床资料

患者，女，69岁，于2018年5月3日无任何诱因出现了头晕伴视物旋转、频繁呕吐，进食少，在当地医院住院，诊断为眩晕综合征，给与治疗(具体治疗不详)，头晕、呕吐症状缓解出院，出院后患者逐渐出现了整天怀疑自己胃部有问题，甚至怀疑自己患有癌症，进食进一步减少，甚至出现厌食，情绪烦躁，睡眠差，失眠。又到当地医院就诊，考虑为抑郁状态，给与了帕罗西汀治疗，症状无改善，于2018年6月22日出现了发作性肢体抖动，感心慌，偶伴有下颌抖动，每次持续时间为0.5 h～1 h不等，发作频率从1次/d发展到4～5次/d，于2018年7月2日从我科门诊收入住院，患者有6 y的胃炎的病史，饮食较差。入院体检：神志清楚，下颌轻微抖动，颈无抵抗，四肢肌张力正常，肌力5级，腱反射减弱，病理征阴性。脑电图可见各导联可见较多散在及 短程中波幅的慢波，纤维胃镜检查提示非萎缩性胃炎，头磁共振提示多发性腔隙性脑梗死(2018年7月2日)，血常规：红细胞 2.39×1012/L↓(4.80～5.80×1012/L) 血红蛋白 99 g/L↓(130～175 g/L) 红细胞比积0.281 L/L↓(0.38～0.508 L/L) 平均红细胞体积117.6 fL↑ (80～100fL)平均红细胞血红蛋白含量41.5pg↑ (26～32 pg)血乳酸脱氢酶304IU/L↓↑ 血钾3.0 mmol/L↓ (3.5～5.3 mmol/L)钠 131 mmol/L↓(137～147 mmol/L) 氯 94 mmol/L↓(99～100 mmol/L)，血同型半胱氨酸(Hcy) 138.9umol/L↑(4.0～15.4 μmol/L)，血维生素B12<83.00 pg/ml↓(201-804 pg/ml) 叶酸正常 维生素A、B1、B2、B6、C、E正常，尿有机酸检查：甲基丙二酸 139.23 nmol/mg. 肌酐↑(0.20～3.60 nmol/mg. 肌酐) 丙二酸 1.10 nmol/mg. 肌酐↑ (0～1.0 nmol/mg. 肌酐) 甲基枸橼酸 8.75 nmol/mg. 肌酐(0-1.10 nmol/mg. 肌酐)。患者于2018年7月4日，病情加重，出现了嗜睡，2018年7月5日夜间出现一过性呼之不应，无肢体抽搐、牙关紧闭，持续了20 min，神志恢复到昏睡状态，于2018年7月6日再次行头磁共振检查提示(见图1)：右额叶长T1长T2信号，DWI呈高信号，双尾状核、豆状核、苍白球、小脑半球多发对称性的长T1长T2，DWI呈高信号，考虑为代谢性脑病可能。基因检测：未检测到MMA突变基因，而检测到MTHFR基因 C677T及A1298C突变。本患者诊断考虑为(1)维生素B12缺乏所致的继发性MMA合并HHcy；(2)MTHFR基因缺陷；(3)周围神经病；(4)巨幼细胞性贫血。给与维生素B12500 μg 肌注Bid，叶酸 5 mg 口服Bid，7 d后症状恢复正常，复查血Hcy恢复正常，改为甲钴胺0.5 mg口服3次/d，于2018年7月15日出院，继续口服甲钴胺和叶酸，2018年8月16日电话随访，患者一切正常，症状无反复。

图1 头磁共振(A、B、C、D为DWI序列 E、F为FLAIR序列)右额叶长T1长T2信号，DWI呈高信号，双尾状核、豆状核、苍白球、小脑半球多发对称性的长T1长T2，DWI呈高信号。

2 讨 论

MMA合并HHcy是由于维生素B12代谢异常所致的一种严重的多系统受损的代谢异常性疾病，其分为遗传性和非遗传性，遗传性为先天性维生素B12代谢缺陷病，分为cblC型、cblD型、cblF型和cblJ型，我国最常见是cblC型，是由于MMACHC基因的突变所致，该疾病的生化标志物是血浆、尿液中的甲基丙二酸升高和血浆中的总Hcy升高，非遗传性为继发性的，主要由于摄入不足、吸收不良、需求量增加、特殊药物治疗等导致维生素B12缺乏所致，又称维生素B12缺乏病。维生素B12缺乏之所以会引起Hcy 及甲基丙二酸升高，主要是由于维生素B12参与了这两种代谢产物清除途径，Hcy通过两种主要途径代谢[1]：(1)甲基化途径(2)转硫途径。在甲基化的途径中维生素B12和叶酸起到非常重要的作用，因此，叶酸和维生素B12的缺乏会影响Hcy的正常代谢。甲基丙二酸的代谢需要通过线粒体酶转化为甲基丙二酰辅酶A，然后转化为琥珀酰辅酶A，所述线粒体酶起作用需要腺苷钴胺素形式的维生素B12，不需要叶酸，因此，血浆和尿液中甲基丙二酸的含量仅在维生素B12缺乏时上升，但在叶酸缺乏时不上升。与Hcy一样，甲基丙二酸水平随维生素B12缺乏程度不断变化，总的来说，血浆维生素B12和甲基丙二酸之间存在负相关[2]。有研究[3]证实血清维生素B12<150 pmol/L时，90%患者会出现甲基丙二酸增高。因此，维生素B12缺乏可以导致MMA合HHcy。

维生素B12是重要的辅酶，其缺乏可以导致血液系统、神经系统及代谢等损害，引起与HHcy、恶性贫血、MMA、血管性痴呆、抑郁症、阿尔茨海默病等疾病，其中引起精神异常、抑郁症比较少见，本患者以精神行为异常为首发表现，主要表现为妄想症和厌食症，并还误诊为抑郁状态并给与了抗抑郁治疗，但是效果不好，病情进一步发展加重，最后考虑是由于维生素B12缺乏及高甲基丙二酸所致，因为维生素B12参与血液系统中的红细胞发育和成熟、确保脑神经细胞的氧供应、维持中枢周围髓鞘神经的正常代谢、保持神经纤维的完整性，使脑功能维持在正常状态。维生素B12缺乏，可能出现精神异常、抑郁症的表现。另外，有文献报道MMA能引起精神症状，2015年 Liu等[4]报告了1例以厌食症和妄想症为最初症状的迟发性cblC的患者，2017年Wu等[5]报道了一对以狂躁性抑郁征为首发表现并基因证实为晚发型cblC的兄弟患者，因此MMA也会引起精神症状及抑郁症的表现，但是比较少见。

维生素B12缺乏所致的继发性MMA合并HHcy国内期刊报道的比较少，多为母亲维生素B12缺乏影响了婴幼儿，而老年人发病更少，虽然据统计老年人维生素B12不足非常普遍，有研究[6，7]显示维生素B12水平常常是随着年龄增长而降低，这在老年人中更为常见，因为老年人消化功能减退，再加上不合理节食，导致维生素B12摄入吸收障碍，另外，慢性胃肠与肝胆疾病、长期使用二甲双胍降糖等也会导致维生素B12缺乏。本患者血清维生素B12极低，推测可能是患者长期饮食较差，由于眩晕导致频繁呕吐影响进食，可能出现维生素B12缺乏，表现为妄想症和厌食症，导致了患者饮食更差，导致血清的维生素B12浓度进一步下降，病情进一步加重，表现为精神行为异常，甚至神志不清，头磁共振显示为双侧尾状核和苍白球受累，脑电图异常，血清中的Hcy及尿甲基丙二酸、甲基枸橼酸明显升高，巨幼细胞性贫血，基因检测没有发现遗传性甲基丙二酸血症的相关基因，而只提示MTHFR基因 C677T及A1298C突变。因此，本患者诊断考虑为维生素B12缺乏所致的继发性MMA并HHcy。MTHFR基因编码亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)，该基因的多态性导致MTHFR不耐热，活动减少，活动的减少可能会减少5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)的浓度，并最终提升Hcy水平[1]，因此，MTHFR基因的多态性主要影响了Hcy的代谢而不影响甲基丙二酸代谢，本病Hcy升高考虑是MTHFR基因多态性和维生素B12缺乏共同结果。

维生素B12缺乏所致MMA合并HHcy的治疗主要是给予大剂量维生素B12，能够快速降低甲基丙二酸和Hcy，改善症状，本患者使用了7 d大剂量的维生素B12及叶酸后，症状明显改善，同型半胱氨酸恢复到正常水平，以后给与了甲钴胺及叶酸口服，患者目前症状无反复。

综上，患有维生素B12缺乏所致的MMA合并HHcy成人患者少见，由于各种各样的症状，早期诊断具有挑战性，正确的诊断很重要，因为及时治疗通常可以改善临床，当具有高血清同型半胱氨酸水平的成人患者(尤其有摄入不足、吸收不良、使用二甲双胍治疗病史的患者)出现神经精神症状时，常见的神经系统疾病无法解释，需要考虑继发性的MMA合并HHcy，但是还需要与迟发性cblC病相鉴别。