钟涛高 李华

[摘要] 目的 觀察左乙拉西坦片（Levetiracetam，LEV）、托吡酯片在儿童难治性癫痫综合征（LGS）中单药与联合用药的临床治疗效果。 方法 收集我院儿科2016年6月～2018年4月的病例，将诊断为LGS的60例患儿随机分为左乙拉西坦片单药治疗组（20例）、托吡酯片单药治疗组（20例）及左乙拉西坦联合托吡酯片治疗组（20例），三组患儿分别按试验要求给予左乙拉西坦（单药）、托吡酯（单药）及左乙拉西坦（LEV）、托吡酯联合治疗，给予8周治疗后对比三组间临床疗效、脑电图棘-慢复合波指数、磁共振波谱及智力量表测试评定。 结果 联合组临床有效率达到90%（18/20），左单组临床有效率为60%（12/20），托单组临床有效率为50%（10/20），可见联合组与单药组之间差异有统计学意义（P<0.05），但单药治疗组之间无明显统计学差异（P>0.05）。且联合组患儿NAA峰值上升，脑电图棘-慢复合波指数明显下降，认知功能得以提升，具有统计学意义（P<0.05）。 结论 左乙拉西坦、托吡酯片联合治疗难治性癫痫综合征（LGS）临床疗效好，值得临床推广。

[关键词] 左乙拉西坦片;托吡酯;治疗;Lennox-Gastaut综合征;儿童

[中图分类号] R742.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）04-0024-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effects of levetiracetam（LEV） and topiramate tablets monotherapy and combined therapy for children with refractory Lennox-Gastaut syndrome（LGS）. Methods The cases in the department of pediatrics in our hospital from June 2016 to April 2018 were collected. The children patients diagnosed with LGS were randomly assigned to the levetiracetam monotherapy group（20 cases）， the topiramate tablets monotherapy group（20 cases）， and the levetiracetam combined with topiramate tablets group（20 cases）. Three groups of children were given levetiracetam（monotherapy）， topiramate（monotherapy）， and levetiracetam combined with topiramate respectively for intervention according to the requirements of the study. The clinical efficacy， electroencephalogram spine-slow complex wave index， magnetic resonance spectroscopy and intelligence scale test were compared among the three groups of children patients 8 weeks after treatment. Results The combined group achieved clinical efficacy rate of 90%（18/20）， the levetiracetam monotherapy group achieved clinical efficacy rate of 60%（12/20）， and the topiramate monotherapy group achieved clinical efficacy rate of 50%（10/20）. The difference between the combined group and the monotherapy group was statistically significant（P<0.05）. There was no statistically significant difference between the two monotherapy groups（P>0.05）， and the peak of NAA in the combined group was increased. The EEG spine-slow complex wave index was decreased significantly， and cognitive function was improved， which were all statistically significant（P<0.05）. Conclusion The clinical efficacy of levetiracetam combined with topiramate tablets in the treatment of LGS syndrome is favorable， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Levetiracetam tablets; Topiramate; Treatment; Lennox-Gastaut syndrome; Children

儿童难治性癫痫综合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）是一组儿童时期常见的癫痫疾病，以年龄1～5岁患儿高发，发作形式不一，表现失神、强直等，阻碍患儿神经行为的发育。有研究提示患儿智体力将不同程度的受损，脑电图有特征性的慢-棘-慢波[1，2]。考虑目前临床应用经典抗癫痫托吡酯与新型抗癫痫药物左乙拉西坦較为广泛，但针对联合用药尚较欠缺，其疗效尚需研究，本研究特将诊断为LGS的患儿随机分为左乙拉西坦单药组（20例、下称左单组）、托吡酯单药治疗组（20例、下称托单组）与左乙拉西坦联合托吡酯治疗组（20例、下称联合组），三组患儿分别按试验要求给予左乙拉西坦（单药）、托吡酯（单药）及左乙拉西坦、托吡酯联合，治疗8周后观察三组临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年6月～2018年4月我院儿科收治的LGS患儿60例作为研究对象，采取随机数字表法将患儿分为三组，左单组20例（男11例，女9例）;年龄1～5岁，平均（3.1±1.4）岁，体重9.5～21.6 kg，平均（14.9±3.2） kg;病程2.0～4.6年，平均（3.3±0.6）年。托单组20例（男12例，女8例）;年龄1～4岁，平均（3.1±1.3岁）;体重9.6～21.4 kg，平均（16.0±3.0）kg;病程2.1～4.5年，平均（3.1±1.0）年。联合组20例（男12例，女8例）;年龄1～4岁，平均（3.1±1.2）岁;体重9.6～21.4 kg，平均（15.8±3.2）kg;病程2.1～4.5年，平均（3.1±0.7）年。将三组患儿基本信息对比（年龄、体重及病程），差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院伦理委员会批准及家属自愿原则。

1.2 方法

采取数字随机分组原则：将纳入研究患儿分三组，均给予相应治疗8周。

1.2.1 左单组  左乙拉西坦（重庆圣华曦药业，国药准字H20143179，规格0.5 g/片）10 mg/（kg·次），2次/d;1周后依据患儿症状情况逐步加量，左乙拉西坦最大量至30 mg/（kg·次），2次/d。

1.2.2 托单组  托吡酯（西安杨森制药，国药准字H2002 0556，规格25 mg/片）0.5 mg/（kg·d），1次/晚;1周后酌情调量，托吡酯最大量至1.2 mg/（kg·d），2次/d（早、晚）。

1.2.3 联合组  起始给予左乙拉西坦10 mg/（kg·次）、 2次/d，托吡酯0.5 mg/（kg·d）、1次/晚;1周后依患儿症状改善情况采取两种药物交替加量方法逐步加量，左乙拉西坦最大量至30 mg/（kg·次），2次/d;托吡酯最大量至1.0 mg/（kg·d），2次/d（早、晚）。

1.3 疗效观察

波谱分析采用头颅磁共振（德国西门子，3.0T），比较NAA/Cho+Cr、NAA/Cho、NAA/Cr治疗前后的数值，增高提示治疗有效;24 h脑电监测采用数字化长程视频脑电图仪（美国尼高力公司，型号：Nicoletone）。按国际10-20系统安放电极，完成清醒期、安静期及活动期及非快速眼动睡眠（NREM）期及快速眼动睡眠（REM）期，比较患儿脑电波指数的变化。采用韦氏儿童智力量表（WISC-R、中国修订版），由取得相关资质的医师按照标准化语测试儿童治疗前后的领悟分值、VIQ分值，分值增高为治疗有效;智力评判标准：智力损害（FIQ<70分）;临界（70≤FIQ≤79分）;低于正常（80≤FIQ≤89分）;正常（FIQ≥90分）;以FIQ恢复至正常或较治疗前升高判定为治疗有效。按症状标准评判：治疗周期内基本无抽搐发作或发作次数较治疗前减少≥50%，认定有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS19.0统计软件进行两组患儿数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组有效率比较

治疗8周后，左单组治疗有效率为60%（12/20），托单组治疗有效率为50%（10/20），两组间治疗有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;左乙拉西坦联合托吡酯治疗组（联合组）治疗有效率为90%（18/20），与左单组、托单组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 脑电图变化

给予8周治疗，左单组清醒期脑电图棘-慢复合波指数（10.0±0.6）μV较前（14.9±0.7）μV 降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。NREM期脑电图棘-慢复合波指数为（19.0±0.6）μV较前（26.9±0.6）μV亦降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。

托单组清醒期脑电图棘-慢复合波指数（9.1±0.5）μV较前（15.7±0.6）μV下降，差异具有统计学意义（P<0.05）。NREM期脑电图棘-慢复合波指数（18.9±0.6）μV较前（25.9±0.4）μV下降，差异具有统计学意义（P<0.05）。

联合组清醒期脑电图棘-慢复合波指数（9.1±0.6）μV较前（15.0±0.7）μV下降，差异具有统计学意义（P<0.05）。NREM期脑电图棘-慢复合波指数（18.3±0.8）μV较前（26.0±0.7）μV下降，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 颅脑磁共振波谱变化

治疗8周后，左单组NAA/Cho+Cr（胆碱+肌酸）比值（0.8±0.3）较前（0.4±0.1）上升，差异具有统计学意义（P<0.05）。NAA/Cho比值（1.4±0.1） 较前（0.6±0.1）提升，差异具有统计学意义（P<0.05）。NAA/Cr比值（1.6±0.1）较前（1.1±0.1）提高，差异具有统计学意义（P<0.05）。

托单组NAA/Cho+Cr（胆碱+肌酸）比值（0.7±0.1）较前（0.4±0.1）升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。NAA/Cho比值（1.4±0.1）较前（0.5±0.1）升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。NAA/Cr比值（1.5±0.1）较前（1.2±0.1）升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。

联合组NAA/Cho+Cr（胆碱+肌酸）比值（0.8±0.2）较前（0.4±0.1）升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。NAA/Cho比值为（1.5±0.1）较前（0.5±0.1）升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。NAA/Cr比值（1.6±0.1）较前（1.2±0.1）升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 治疗前后患儿认知功能测试

治疗8周后，采用韦氏儿童智力量表（中国修订版、WISC-R）评定、测试患儿智商，左单组患儿领悟得分（12.2±2.2）较前（10.8±2.7）提升，FIQ（总智商）得分（98.1±2.8）较前（93.0±5.0）提升，VIQ（语言智商）得分（98.0±2.1）较前（95.2±3.5） 提高，差异均具有统计学意义（P<0.05）。

托单组患儿领悟得分（11.2±2.3）较前（11.0±2.0） 提升不明显，FIQ（总智商）得分（94.0±3.5）较前（94.0±3.0）无明显变化，VIQ（语言智商）得分为（97.0±1.1）较前（96.2±3.1）改善不显著，差异均无统计学意义（P>0.05），提示托单药治疗对癫痫患儿认知功能改善不显著。

联合组领悟得分（15.2±2.7）较前（11.0±2.3）升高，FIQ（总智商）得分（108.0±2.5）较前（94.0±3.3）升高，VIQ（语言智商）得分（107.2±3.3）较前（96.8±3.0）上调，差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 不良反应

本研究组统计发现：左单组（20例）中出现如下不良反应头晕1例、血小板下降1例及腹泻1例，共计3例;不良反应发生率为15%;托单组（20例）中出现如下不良反应肝功能异常1例、胃肠道反应2例、反应迟钝1例，共4例，不良反应发生率为20%;联合组（20例）中出现如下不良反应嗜睡1例、胃纳差1例、腹泻1例，共3例，不良反应发生率为15%;三组比较，无明显统计学差异（P>0.05）。

3 讨论

Lennox-Gastaut综合征即难治性癫痫综合征，好发于儿童，占儿童全部癫痫的1%～10%[3]。由Gastaut 1966年命名成“Lennox综合征”，临床以强直型发作、不典型失神发作为主，清醒期脑电图有慢-棘-慢复合波，睡眠期可有脑电活动暴发，达10～13 Hz。1989年，国际抗癫痫联盟将“Lennox-Gastaut综合征”正式用于癫痫分类之中，其发病年龄多在1～5岁，表现形式不一，易伴有智体力倒退、程度不均，特征性EEG表现是LGS重要诊断指标[4]。目前传统抗癫痫药治疗疗效欠佳，李振宏等[5]认为单用左乙拉西坦治疗总体有效率仅在60%左右。

LEV为吡拉西坦衍生物，其药代动力学特性具备生物利用度高、线性曲线、低蛋白结合率、易于进入大脑等，是安全性好、疗效确切的一种抗癫痫药[6]。2007年之前国外就广泛应用于儿童癫痫治疗，安全性、疗效均得到证实[7]。同时Perry S等[8]研究认为，LEV单药治疗伴有中央颞区棘波儿童良性癫痫，疗效与奥卡西平并无明显差异，但胡丹丹等[9]认为：LEV安全性优于奥卡西平;一项基于我国的多中心研究，16岁以上的难治性局限发作，LEV组完全控制率较安慰剂组明显上升。亦有采用LEV治疗儿童癫痫的报告[10]。就国外而言，LEV已应用于刚出生2 d的新生儿癫痫的治疗[11]。

目前脑电图仍然是诊断癫痫的重要依据，有研究显示认知功能损害与痫样放电关系密切[12]，本研究结果证实：联合组患儿痫样放电率减少，棘-慢复合波指数下降，与文献报道[13]相符合。NAA峰值的高低直接反映了神經元数量是否减少或缺失，Cr和Cho峰值的高低反映胶质细胞是否增生，所以采取无创性磁共振波谱检查、监测其脑功能分析，联合组患儿NAA峰值上升，Cr和Cho峰值降低，差异具有统计学意义，已有学者采用其对神经元保护作用，推荐应用于治疗帕金森病、阿尔茨海默病及周围神经病等[14];同期，我们应用WISC-R测试患儿智力水平，结果显示：联合组患儿领悟、FIQ、VIQ得分均明显提升，智力水平得以恢复，认知功能得到改善，与季茉[15]研究结论相同。

通过本次研究认为：给予LEV、托吡酯单药或联合治疗8周后，治疗有效率比较：单药组与联合组具有显著性差异（P<0.05），提示左乙拉西坦、托吡酯联合治疗LGS综合征临床有效率显著超过左乙拉西坦及托吡酯单药治疗，且联合治疗组与单药治疗组比较，不良反应发生率无明显差异，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1] Michoulas A，Farrell K.Medical management of Lennox-Gastaut syndrome[J]. CNS Drugs，2010，24（5）：343-374.

[2] 杨琳.难治性癫痫的定义和治疗选择[J].中华实用儿科临床杂志，2016，31（12）：887-890.

[3] 张绍辉，梁树立，胡晓红，等.胼胝体切开术与抗癫痫药物治疗学龄期儿童Lennox-Gastaut综合征的前瞻性研究[J].中华神经外科杂志，2014，30（1）：16-20.

[4] 李小燕，钟健民.Lennox-Gastaut综合征的药物治疗进展[J].国际儿科学杂志，2014，5（5）：470-472.