郭一丹，田茹，罗洋

血液透析（hemodialysis，HD）患者认知功能损伤（cognitive impairment，CI）患病率是健康社区人群的4～6倍。研究证实，年龄、教育年限、高血压为其主要影响因素［1-2］。近年来，血清同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）增高作为动脉粥样硬化的非传统危险因素在慢性肾脏病领域受到广泛关注。HD患者中血清Hcy增高者可达85%～100%［3-5］。那么，HD 患者血清Hcy 升高是否与其认知功能损伤的发生具有相关性，目前尚缺少充分的临床证据［6］。本研究旨在对HD 患者血清Hcy 与认知功能损伤发生的相关性进行分析，并评估血清Hcy增高对老年HD患者CI发生的预测效能。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2017年1月—3月于首都医科大学附属北京世纪坛医院行血液透析患者107例，年龄60～83岁，男63例，女44例。HD 原发病分别为糖尿病肾病40例（37.4%），高血压病35例（32.7%），慢性肾小球肾炎18例（16.8%），其他病因者14例（13.1%）。本研究方案通过首都医科大学附属北京世纪坛医院伦理委员会批准，已向患者介绍试验内容并签署知情同意书。纳入标准：（1）慢性肾脏病5期维持性血液透析治疗患者。（2）自愿配合完成神经心理学量表。排除标准：（1）急性肾衰竭患者。（2）接受透析治疗时间不足3 个月。（3）先天性智力障碍者或具有精神病病史者。（4）因视力障碍、听力障碍肢体功能障碍等原因不能完成神经心理学量表。（5）每周透析时间少于12 h。

1.2 方法

1.2.1 患者临床相关资料 收集并记录患者性别、年龄、受教育年限、既往病史、透析时间、尿素清除指数（Kt/V）、血常规、白蛋白、总胆固醇、三酰甘油、血清Hcy 等生化指标。血清Hcy测定应用日本日立公司LABOSPECT 008 AS全自动生化分析仪，采用颗粒增强免疫透射比浊法测定，酶法测定血清肌酐等生化指标［9］。试剂盒、质控品、校准品均为上海罗氏诊断产品有限公司配套产品，操作步骤严格按说明书进行。血清Hcy＞15µmoI/L定义为升高。

1.2.2 认知功能评估 对患者采用蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）中文版评估［7］。该量表共包括“视空间/执行功能、命名、记忆、注意力、语言、抽象能力、定向力”7 个部分。评分按照蒙特利尔量表评分说明进行，范围为0～30分。由经过培训的调查员在安静环境下，依照蒙特利尔量表标准指导语进行认知功能测评。所有测试均在行血液透析治疗前30 min内完成，耗时小于15 min。得分小于26分认为存在认知功能损害。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计软件进行统计分析。符合正态分布的连续变量以均数±标准差（）表示，2 组间比较采用t检验，非正态分布的连续变量以中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。HD 患者认知功能损害的相关危险因素采用多元Logistic 回归方法分析。绘制受试者工作特征（ROC）曲线，分析Hcy 升高对HD 患者认知损伤发病的预测效能。以最大约登指数对应的Hcy 值为最佳临界值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 107例患者中，认知功能正常者（正常组）37例，认知功能损伤者（损伤组）70例，认知功能损伤患病率为65.4%。2 组间MoCA 评分、年龄、性别、受教育年限、卒中史、心脏病史、透析时间、血红蛋白及Hcy 水平差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

Tab.1 Comparison of general data between patients with different cognitive impairment groups表1 不同认知水平的HD患者一般资料比较

2.2 HD 患者认知功能损伤的危险因素 多元Logistic 回归分析表明，男性（女=0；男=1）与血红蛋白水平升高是认知功能损伤（正常=0；损伤=1）的保护因素；年龄增高、透析时间延长及血清Hcy水平升高是认知功能损伤的危险因素，见表2。

2.3 Hcy 为变量对HD 患者认知功能损伤影响的ROC 曲线及最佳临界值评估 ROC 曲线下面积为0.711（0.611～0.811），最大约登指数对应血清Hcy临界值为20.65µmol/L，见图1。血清Hcy 预测老年血液透析患者认知功能损伤的最佳临界值为20.65µmol/L，其敏感度为65.7%，特异度为56.8%。

3 讨论

血液透析患者认知功能障碍是影响其生活质量和治疗效果的重要因素［12］。本组HD患者认知功能损伤总体患病率为65.4%；血清Hcy 水平升高与女性、高龄、长透析龄、贫血等因素成为影响患者认知功能损伤的独立危险因素；以血清Hcy为变量对HD患者认知损伤诊断效能的ROC 曲线下面积为0.711（0.611～0.811），判定其发生认知损伤血清Hcy临界值为20.65 µmol/L。上述结果为HD 患者认知功能损伤的防治提供了一定的临床线索。

Fig.1 The receiver operating characteristic curve of serum Hcy for predictive efficacy of cognitive impairment in hemodialysis patients图1 Hcy对HD患者认知功能损伤预测效能的受试者工作曲线

Murray 等［8］通过对美国338例HD 患者进行认知功能评估表明，不同程度的认知功能损伤比例高达85.3%，年龄、教育程度、高血压、糖尿病均为认知功能损伤的独立影响因素。本研究中HD患者认知功能损伤患病率65.4%，略低于上述研究，其原因可能有如下几个方面。首先，本研究中HD 患者原发病为糖尿病肾病者比例低于上述研究（37.4%vs.58.5%），由于糖尿病患者外周血管病变发生率显著高于非糖尿病患者，故其认知功能损伤的发生率也显著升高；其次，本研究患者平均年龄低于上述研究［（60.9±11.6）岁vs.（79.1±12.9）岁］，由于年龄已被证实与认知功能损伤显著相关，因此本研究中患者暴露于认知功能损伤危险因素的时间也存在一定差异。上述差异尚有待后续大样本研究结果给予深入评价。

此外，本研究重点关注了血清Hcy 升高与认知功能损伤的相关性。既往研究显示，血清Hcy 升高与脑血管疾病相关影响因素（年龄、体质量指数、腹围、血压、血糖、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇）均显著相关［9-11］；HD 患者血清Hcy 水平升高可能与其营养不良，尤其与蛋氨酸-同型半胱氨酸循环中重要辅酶如叶酸、维生素B6 和维生素B12 的缺乏有关［12-13］。本研究logistic 回归分析结果也提示血清Hcy 升高是HD 患者认知损伤发生的危险因素。关于Hcy与认知功能损伤相关联的具体机制尚不完全清楚，有研究报道其可能机制为，Hcy作为兴奋性神经毒性物质，其在颅内蓄积可显著增加神经元对神经毒性和氧化损伤的易感性，加重神经元损伤，进而引起认知功能损伤［14］。

Tab.2 Multi-Logistic regression results of risk factors for cognitive impairment in HD patients表2 HD患者认知功能损伤危险因素的多元logistic回归分析

由于血清Hcy在动脉粥样硬化相关的疾病中具有较好的预测效能［15］，本研究中还采用了ROC曲线评估了血清Hcy 对HD 患者发生认知功能损伤的预测效能。血清Hcy的ROC曲线下面积为0.711，表明Hcy 可以作为预测HD 患者认知功能损伤发生的一种指标。判定HD 患者发生认知功能损伤的血清Hcy 临界值为20.65µmol/L，患者血清Hcy 大于该值时，其认知功能损伤的发生风险相对增加。该结果为筛查HD 患者认知功能损伤提供了一种简便、可靠的方法。但是，由于结果出自单中心HD患者，可能存在一定的选择偏倚，未来更具代表性的临床研究有望弥补这一问题。

综上所述，本研究通过对老年HD患者血清Hcy与其认知功能损伤的关系进行了横断面分析，结果表明，老年HD 患者中不同程度的认知功能损伤的发生率较高；女性、高龄、长透析时间、贫血及高血清Hcy水平是HD患者认知功能损伤发生的危险因素，血清Hcy水平升高可以预测此类患者脑认知功能损伤的发生。