郑建铭 张永信

摘 要 对任何原因导致的急、慢性肝衰竭或失代偿肝硬化患者，肝移植术可能是能挽救其生命的唯一治疗方法。但肝移植术后须使用抗排异反应药物，患者机体的免疫功能受到抑制，易并发各种感染。其中，最常见的感染是肺部感染，这也是肝移植术后患者死亡的主要原因。本文概要介绍肝移植术后肺部感染及其诊治的研究进展。

关键词 肝移植 肺部感染 治疗

中图分类号：R563.19； R617 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）05-0003-03

Diagnosis and treatment of pulmonary infection after liver transplantation

ZHENG Jianming*， ZHANG Yongxin

（Department of Infectious Diseases， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Liver transplantation may be the only life-saving treatment for acute or chronic liver failure or decompensated cirrhosis patients caused by any disease. The immune function of the patient is suppressed due to the use of immunosuppression drugs after liver transplantation， and various infections are easy to occur. The most common infection after liver transplantation is pneumonia， which is also the main cause of death after liver transplantation. Therefore， this article reviews the current situation of pulmonary infection after liver transplantation and the research progress in the diagnosis and treatment of pneumonia.

KEY WORDS liver transplantation； pneumonias； treatment

对任何原因导致的急、慢性肝衰竭或失代偿肝硬化患者，肝移植术均可能是能挽救其生命的唯一治疗方法[1]。但因肝移植术后须使用抗排异反应药物，患者机体的免疫功能受到抑制，易并发各种感染。其中，最常见的感染是肺部感染，有8% ～ 23%的肝移植术后患者发生肺部感染，有>50%的肝移植术后患者死亡归因于肺部感染[2]。因此，合理诊治肝移植术后肺部感染对减少肝移植术后患者的病死率有重要的临床意义。

1 肝移植术后不同时期发生的肺部感染情况

肝移植术后不同时期发生的肺部感染的病原学不同。术后早期发生的肺部感染以机会性感染为主，但即使是细菌性感染，其影像学表现亦常多种多样，不仅可是实变影，也可是磨玻璃影、结节影或空洞形成。术后6个月后，患者的免疫状态稳定下来，发生的肺部感染情况开始与非器官移植术患者相似[3]。

在肝移植术后早期（术后1个月内），患者发生的肺部感染以院内获得性肺炎最为常见，包括呼吸机相关肺炎和耐药菌感染。约有49%的肺部感染发生在肝移植术后1个月内，通常为呼吸机相关肺炎，病原体往往是多耐药的革兰阴性菌，其中以铜绿假单胞菌最为常见，其后分别是肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等[2]。减少细菌定植和预防误吸事件、以病原学培养进行监测、有针对性地使用抗生素以及使用基于免疫功能监测下的个体化免疫抑制剂治疗均能有效减少肝移植术后肺部感染的发生风险。患者术前中性粒细胞比率升高和重症监护室监护时间延长是肝移植术后发生肺部感染的重要危险因素[4]。

肝移植术后中期（术后1 ～ 6个月），因免疫功能受到抑制而导致的机会性感染增多。此时患者发生的肺部感染的病原体约86%为细菌，其中革兰阳性菌和阴性菌各占半数，革兰阳性菌以耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌为主，革兰阴性菌以多耐药的肠杆菌和铜绿假单胞菌为主；余下约14%的病原体为真菌，以曲霉菌最为常见。肝移植术后中期还可发生潜伏性结核分枝杆菌感染再激活，最常见的表现是肺结核，且多累及肺外组织[2]。氟喹诺酮类药物、利奈唑胺、阿米卡星和乙胺丁醇是对肝脏安全性较好的抗结核药物。当发生的肺部感染为结核分枝杆菌合并真菌感染时，如使用伏立康唑抗真菌治疗，则因利福平会显著降低伏立康唑的血药浓度，不可联合使用利福平治疗。肝移植术后3 ～ 6个月是发生机会性感染的高危时期，病原体包括疱疹病毒（特别是巨细胞病毒、带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒和Epstein-Barr病毒）、真菌（包括曲霉菌和隐球菌）以及不常见的细菌如诺卡菌、李斯特菌和分枝杆菌等。通过实施预防性抗菌治疗、避免暴露于危险因素和进行最小的有效免疫抑制治疗可减少这些感染的發生[5]。

肝移植术后6个月后，由于使用的免疫抑制剂剂量减少，患者发生肺部感染的风险降低。在没有增强免疫抑制治疗或暴露于特定环境的情况下，此时肝移植术后患者发生的肺部感染主要为社区获得性细菌和病毒性肺炎，病原体包括流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、军团菌和呼吸道合胞病毒等。由于肝移植术后1年后会停用预防肺孢子菌感染的药物，患者的肺孢子菌肺炎发病率也会增高[2]。

2 肝移植术后肺部感染的病原体情况

如不考虑时间因素，肝移植术后发生的肺部感染的最常见病原体为细菌（革兰阴性菌较革兰阳性菌更常见），其后分别为真菌、病毒和原虫。最常见的细菌是铜绿假单胞菌，其后分别是肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等[2]。革兰阴性菌多为多耐药菌，革兰阳性菌多为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，真菌则多为曲霉菌[3]。

肝移植术前90 d内在重症监护室监护、多灶性假丝酵母定植或感染、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease， MELD）評分≥20分、爆发性肝衰竭和活体供体，肝移植术中胆总管空肠吻合术、输注的血制品>40单位和手术时间延长，肝移植术后急性肾衰竭、肾脏替代治疗、2周内发生排异反应、巨细胞病毒血症（病毒载量>100 000 copies/ml）、再次手术或再次肝移植术，这些均是肝移植术后发生侵袭性假丝酵母感染的高危因素[6]。而肝移植术前爆发性肝衰竭，肝移植术中多脏器移植和复杂手术，肝移植术后急性肾衰竭，肾脏替代治疗，使用抗胸腺细胞免疫球蛋白、抗CD3淋巴细胞单克隆抗体或阿仑单抗抗排异反应治疗，肝移植术后3个月内泼尼松治疗的累计剂量>6 g，再次手术或再次肝移植术，粒细胞缺乏，慢性移植物失功能，这些均是肝移植术后发生侵袭性曲霉菌感染的高危因素[6]。在选用唑类药物抗真菌治疗时，需注意唑类药物与钙调磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）和大环内酯类免疫抑制剂（西罗莫司、依维莫司）间的药物相互作用，唑类药物会提高钙调磷酸酶抑制剂和大环内酯类免疫抑制剂的血药浓度，使得它们的毒性增强。伏立康唑不可与大环内酯类免疫抑制剂联合使用[5]。棘白菌素类药物是侵袭性真菌感染的备选治疗方案。但需注意的是，隐球菌对棘白菌素类药物天然耐药。因此，对隐球菌荚膜多糖乳胶凝集试验阳性者，不宜选用棘白菌素类药物治疗。

肺孢子菌肺炎是免疫抑制治疗患者的常见和严重机会性感染。由于使用了预防性抗菌治疗，肺孢子菌肺炎的发生往往呈迟发性。有研究发现，肺孢子菌肺炎的发生时间平均为肝移植术后102 d，而淋巴细胞计数减少是肝移植术后发生肺孢子菌肺炎的唯一独立危险因素，发生肺孢子菌肺炎患者的淋巴细胞计数平均值为270个淋巴细胞/mm3[7]。

3 肝移植术后肺部感染的预防性治疗

肝移植术前应筛查Epstein-Barr病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）、梅毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、结核分枝杆菌和真菌，以帮助预防肝移植术后患者发生相应的肺部感染[1]。

为预防巨细胞病毒感染，在供体血清抗体阳性、受体血清抗体阴性的情况下，应对肝移植术后患者给予缬更昔洛韦900 mg/d或静脉输注用更昔洛韦5 mg/（kg·d）预防性治疗3 ～ 6个月；在受体血清抗体阳性的情况下，则应以缬更昔洛韦或更昔洛韦预防性治疗3个月，也可每周监测患者的巨细胞病毒载量，出现病毒血症后再开始进行抗病毒治疗[5]。

肝移植术前MELD评分≥20和30分的患者，肝移植术后发生侵袭性真菌感染的风险分别增加2和4倍[8]。肝移植术前真菌定植，肝移植术中大量输注血制品（>40单位）和胆总管空肠吻合术，肝移植术后肾脏替代治疗、肝铁负荷过重和再次手术或再次肝移植术，这些均是肝移植术后发生真菌感染的高危因素。对存在这些高危因素的肝移植术后患者，推荐进行预防性抗真菌治疗，如可给予氟康唑100 ～ 400 mg/d，伊曲康唑2次/d、200 mg/次，卡泊芬净50 mg/d，或两性霉素B脂质体制剂1 mg/（kg·d）治疗，最佳疗程尚未明确，推荐治疗4 ～ 6周[5]。棘白菌素类药物的抗真菌谱覆盖假丝酵母、曲霉菌和肺孢子菌，安全性高，肝、肾毒性低，药物相互作用少，不易诱导真菌耐药，是预防存在高危因素的肝移植术后患者发生侵袭性真菌感染的有效替代治疗方案[6]。肝移植术后使用米卡芬净100 mg/d预防侵袭性真菌感染的临床有效率为98.6%，与使用氟康唑200 ～ 400 mg/d或两性霉素B脂质体制剂1 ～ 3 mg/（kg·d）、或卡泊芬净首剂70 mg后50 mg/d预防性治疗的效果相当[9]。

预防肝移植术后肺孢子菌肺炎的治疗方案为甲氧苄啶-磺胺甲噁唑1次/d（或剂量加倍，3次/周）或氨苯砜100 mg/d、或阿托伐醌1.5 g/d，最佳疗程尚未明确，推荐治疗6 ～ 12个月[5]。对使用增强免疫抑制治疗的患者，应考虑给予更长时间的治疗；对HIV感染患者，应给予终生预防性治疗[5]。有研究发现，肝移植术后发生肺孢子菌肺炎患者的淋巴细胞计数阈值为807个淋巴细胞/mm3[7]。因此，如肝移植术后患者的淋巴细胞计数降低，即应进行预防性治疗以预防肺孢子菌肺炎发生，预防性治疗的疗程至少为6个月[8]。

如肝移植患者皮肤结核菌素试验或干扰素释放试验结果呈阳性，应评估其有无活动性结核病。如未发现活动性结核病，则为潜伏性结核分枝杆菌感染，应给予异烟肼300 mg/d治疗9个月（较治疗6个月的有效性高）以预防活动性结核病，同时注意监测治疗的肝毒性[5]。潜伏性结核分枝杆菌感染的备选治疗方案为利福平600 mg/d治疗4个月或异烟肼联合利福平治疗12周[8]。其中，尽管利福平治疗4个月与异烟肼治疗9个月的有效性相当且肝毒性更低[10]，但因利福平会显著降低钙调磷酸酶抑制剂的血药浓度，因此不推荐用作潜伏性结核分枝杆菌感染的首选治疗方案[8]。左氧氟沙星也可用于治疗潜伏性结核分枝杆菌感染，但腱鞘炎的发生率较高[11]。

4 肝移植术后肺部感染的针对性治疗

无论是否减少免疫抑制剂的用药剂量，基于病原体的抗感染治疗对肝移植术后肺部感染的治疗均至关重要[3]。发生肺部感染后，痰病原学检查（痰涂片和培养）、纤维支气管镜下肺泡灌洗液涂片和培养以及血培养试验均是获得病原学证据的重要方法。对特殊病原体感染，进行病毒核酸和真菌血清抗原检测有助于明确病因。

復旦大学附属华山医院于2017年与深圳华大基因股份有限公司开展战略合作，成为国内首家使用基于宏基因组二代测序技术进行病原学检测的临床中心。该检测法作为目前先进的病原体临床检测方法之一，一次测序就能完成对多种不同病原体的测序，从而快速、全面地鉴别出病原体，有助于肝移植术后肺部感染病原学的快速、精准鉴别[12]，从而有针对性地进行抗感染治疗。

5 结语

肝移植术后的最常见感染是肺部感染，这也是肝移植术后患者死亡的主要原因。由于肝移植术后肺部感染的病原体多种多样、情况复杂且往往耐药性高，临床上应以预防为主，综合考虑肝移植术前、后的危险因素，采用集束化的管理措施，并根据患者的免疫功能状况个体化地调整免疫抑制剂的用药剂量，以降低肺部感染的发生风险。至于治疗，针对病原体合理选用有效的抗感染药物、同时注意抗感染药物与抗排异反应药物间的相互作用至关重要。

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