郝晓圆

（内蒙古医科大学附属医院 风湿科，内蒙古 呼和浩特 010010）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是好发于育龄妇女的系统性、自身免疫性疾病，目前国内妇女发病率约为113/10万，上世纪五六十年代在医疗条件有限的环境下，系统性红斑狼疮（SLE）患者合并妊娠的胎儿丢失率50%，人们把妊娠视为禁忌，随着免疫机制的突破、医学的发展及人们对妊娠的期望值的提高，2000年以后的数据显示成功分娩率大大提高[1]，尽管这样，SLE患者妊娠胎儿丢失率仍是正常人的20倍，这也成为风湿科和产科面临的棘手问题。

尽管SLE患者的生育能力是正常的，但是对妊娠仍存在以下两方面的影响：一方面由于病情活动，大剂量糖皮质激素常导致月经周期紊乱、无排卵周期，亦或免疫抑制剂的应用造成卵巢早衰，进而闭经，如患者合并抗磷脂抗体综合征容易并发卵巢静脉血栓影响受孕，另一方面表现在妊娠并发症及妊娠结局的影响，包括妊娠期高血压、子痫、子痫前期、流产、早产、死胎、胎儿宫内窘迫及胎儿生长受限等，美国数据库[2]显示每年有4 500次妊娠，33%的SLE患者发生早产，20%发生先兆子痫，30%的患者发生胎儿宫内发育迟滞，当SLE病情活动、合并狼疮肾炎及抗磷脂抗体综合征时，流产、死产及早产等不良妊娠结局的风险性更高，因此，有关SLE患者妊娠的相关问题成为热点问题，本研究通过对比选择性妊娠和非选择性妊娠的系统性红斑狼疮患者妊娠过程的疾病情况及胎儿结局，预测病情加重的危险因素，为临床提供妊娠的最佳时机、预测疾病危险因素，减少狼疮病情活动，提高狼疮患者的成功分娩率，改善胎儿预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

2005年1月-2013年12月本院收治的系统性红斑狼疮合并妊娠的患者64例，妊娠次数66次，其中2例患者是第二次妊娠，SLE诊断均符合美国风湿病学会（American College of Rheumatology,ACR）1997年修订的SLE分类标准，即符合11 项分类标准中4项以上，诊断SLE。

1.2 方法

1.2.1 患者分组 根据妊娠时机将所有患者的妊娠分为两组：①选择性妊娠组，包含疾病控制期和疾病缓解期，控制期是指无狼疮活动期的征象，仍需低于15 mg/d的强的松维持;缓解期是指病情完全缓解，停药半年以上，无重要脏器受累，在医生指导下妊娠。②非选择性妊娠组，在妊娠前有病情活动，未咨询医生而受孕，或妊娠中初次诊断系统性红斑狼疮。

对两组患者一般情况（年龄、病程）、怀孕后的SLE病情变化、是否发生妊娠并发症如妊娠高血压疾病、妊娠结局如流产早产及死胎、胎儿出生后Apgar评分、妊娠方式的选择以及预测怀孕过程中病情恶化的相关因素进行整理分析。SLE活动度使用SLE疾病活动数（SLE disease activity index, SLEDAI）评分；0～4分为基本无活动，≥5分为疾病活动。

根据所有患者妊娠及分娩后狼疮病情变化分为两组：①病情恶化组；②病情平稳组。判断标准是自身妊娠前后相互比较，如有妊娠期狼疮活动判定标准[3]的任何一条或原有症状加重纳入研究范围。记录患者年龄、病程、妊娠前补体、双链DNA（double-stranded DNA, dsDNA）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）以及妊娠期间是否服用羟氯喹、既往有无狼疮肾炎病史。

1.2.2 妊娠管理 对于母亲来说，需在风湿科医师指导下妊娠，平日避免劳累、日晒、感染，观察有无面部红斑、关节肌肉痛，有无反复发生的口腔溃疡及明显脱发等，规律进行产前检测，前3个月每4～6周一次，4～7个月每2周随诊一次，8个月至分娩每周一次，监测项目包括血尿常规、生化指标、dsDNA、补体、血沉（ESR）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）及24 h尿蛋白；对于胎儿来说，孕妇需自己学会听胎儿心音，如有异常立即就诊，B超检查妊娠前7个月每2个月一次，8个月至分娩每1个月一次，孕7个月以后还应监测胎儿大小、羊水量、胎儿窘迫、胎盘功能与成熟度、胎盘催乳素水平。分娩当天开始连用3 d氢化泼尼松100～300 mg/d安全度过应激期，分娩后如病情平稳激素恢复原用量。

妊娠期间狼疮活动的判断标准[3]：神经系统表现、新发皮肤损害及发热等全身中毒症状，蛋白尿、尿沉渣中出现细胞管型、血液系统异常（贫血、血小板下降），异常心电图，红细胞沉降率（ESR）增快，补体降低，自身抗体（+），抗ds-DNA抗体（+），另外增加产科一些异常情况，如血压增高、水肿、肝肾功能减低、既往胎儿宫内窘迫不良生育史，每项1分，积分越高，SLE病情活动度越高。

1.2.3 定义 早产：分娩时妊娠周数＜37周。流产：妊娠20周之内胎儿丢失。死胎：妊娠20周后胎死宫内，包括分娩过程中的死胎。低体重儿：胎儿出生时体重低于2 500 g。胎儿宫内窘迫：胎儿在子宫内因缺氧和酸中毒危及其健康的生命的综合症状。奸娠期高血压疾病：指在妊娠期间出现一种特有疾病，包括一过性高血压、蛋白尿症状，常于产后12周恢复正常，包括妊娠期高血压，子痫前期和子痫。Apgar评分：是判断新生儿窒息及严重程度最常用的评分方法，依据胎儿皮肤颜色、反射、呼吸、心率及肌张力5 方面反应胎儿健康情况，满分10分，低于7分为轻度窒息，低于4分为重度窒息。

1.2.4 观察项目 根据妊娠时机将所有患者的妊娠分为两组：①选择性妊娠组；②非选择性妊娠组。对其两组妊娠患者的年龄、病程、妊娠后病情变化（病情加重、病情平稳）、胎儿结局（包括足月、早产、流产、死胎）、新生儿情况（低体重儿、胎儿宫内窘迫、Apgar评分）、母体妊娠并发症（妊娠高血压、抗磷脂抗体综合征）及分娩方式（顺产、剖宫产）的选择进行对比观察。

1.3 统计学方法

采用统计学SPSS 20.0软件对临床资料数据进行统计学处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，计量资料比较采用独立样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，计数资料比较采用χ2检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病例一般资料比较

64例病例年龄22～40岁，病程3个月～10年，62例初次妊娠，2例经产妇，48例剖宫产，8例顺产，且全部来自选择性妊娠组，两组在年龄、病程比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

表1 两组一般情况比较 （±s）

表1 两组一般情况比较 （±s）

注：†与非选择性妊娠组比较，P ＞0.05。

组别例数年龄/岁病程/年选择性妊娠46 28.04±3.99† 5.56±4.36†非选择性妊娠1825.94±3.96 3.2±4.03

2.2 两组SLE病情变化情况比较

64例SLE妊娠患者中46.9%（30/64）在怀孕期间出现不同程度的狼疮活动。其中选择性妊娠组16例，占34.8%（16/46），2例狼疮肾炎复发，1例血小板降低，其余表现为脱发、关节痛、面部红斑；非选择性妊娠14例，占77.8%（14/18），其中6例狼疮肾炎患者病情复发，尿蛋白明显增加，1例血小板减少，1例出现大量心包积液，1 例妊娠12周确诊SLE，2例表现为关节肿痛、面部红斑，选择性妊娠组较非选择性妊娠组疾病活动率低，两者比较差异有统计学意义（P ＜0.05），且选择性妊娠组较非选择性妊娠组疾病活动度低。见表2。

表2 两组狼疮病情活动比较 例（%）

2.3 SLE对胎儿及新生儿的影响

64例妊娠患者成功妊娠93.8%（60/64），选择性妊娠44例（68.8%），其中足月36例（78.3%），早产8例（17.4%），流产2例（4.3%），12例是低体重儿，7例分娩后出现呼吸窘迫，占活产率15.9%，大多是轻度，无需特殊治疗，12例低体重儿占成功分娩的27.3%，44例成功分娩的新生儿Apgar评分均为8～10分；非选择性妊娠成功分娩16例（88.9%），其中6例（33.3%）足月，10例（55.6%）早产，1例死胎，1例流产，8例发生呼吸窘迫，其中1例重度呼吸困难，送往新生儿科继续进一步治疗，所有活产胎儿中均未发现新生儿心脏传导阻滞。16例成功分娩的新生儿Apgar评分8～10分11例，6分1例。统计分析显示选择性妊娠组的足月产率高于非选择性妊娠组；非选择性妊娠组早产率、低体重儿及新生儿呼吸窘迫比例均高于选择性妊娠组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3和表4。

表3 两组胎儿结局比较 例（%）

表4 两组成功分娩新生儿情况比较 例（%）

2.4 两组母体妊娠并发症比较

64例患者中有17（26.6%）例发生妊娠并发症，其中15例妊高症，选择性妊娠组7例，占15.2%，非选择性妊娠组8例，占44.4%，2例抗磷脂抗体综合征均来自非选择性妊娠组，统计分析妊娠高血压在非选择性妊娠组显著升高，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表5。

表5 两组母体妊娠并发症比较 例（%）

2.5 两组分娩方式比较

64例患者60例（93.8%）成功分娩，其中52 例行剖宫产，选择性妊娠组36例，非选择性妊娠组16例，8例顺产全部来自选择性妊娠组，两者在分娩方式上差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表6。

表6 两组分娩方式比较 例（%）

2.6 妊娠期间狼疮病情恶化的预测因素

64例患者30例病情恶化，53.3%（16/30）的患者妊娠前低补体症，40.0%（12/30）dsDNA抗体（+），46.7%（14/30）血沉增快，60.0%（18/30）既往有狼疮肾炎病史，53.3%（16/30）妊娠前服用羟氯喹；34例病情平稳，8.8%（3/34）的患者妊娠前低补体症，11.8%（4/34）dsDNA抗体（+），14.7%（5/34）血沉增快，41.2%（14/34）既往有狼疮肾炎病史，67.6%（23/34）妊娠前服用羟氯喹；单因素分析发现妊娠前低补体、dsDNA（+）、血沉快是狼疮病情恶化的危险因素，三者均P ＜0.05。见表7。

表7 妊娠狼疮病情恶化的预测因素

3 讨论

目前大多研究倾向于妊娠加重狼疮病情活动，有研究报道SLE患者合并妊娠疾病活动风险是未妊娠患者的2～3倍[4]，其原因一方面可能因为妊娠期体内雌激素、泌乳素水平变化，使自身淋巴细胞-B细胞功能紊乱进而诱发或加重SLE病情[5]，另一方面妊娠期胎儿作为外来抗原持续刺激母体，胎儿的抑制性T细胞活性升高，并且分泌活性因子经胎盘刺激母体，进而诱发或加重SLE活动[6]，Clowse等[7]研究妊娠过程中狼疮疾病活动的集中概率40%～50%，该研究中46.9%的患者妊娠期间出现不同程度狼疮活动，主要表现为皮肤红斑、关节肌肉痛、肾脏受累及血小板减少，与Buyon[8]等发现SLE患者合并妊娠孕期活动病情表现在肾脏、皮肤、肌肉、骨骼和关节相一致，且狼疮病情变化与妊娠前疾病控制情况密切相关[9]，Aggarwal[10]等研究表明，在狼疮活动期妊娠的患者病情复发率增加、母儿安全性降低。妊娠期间由于心输出量的增加，心脏、肾脏负荷相对加重，活动期狼疮肾炎患者更易发生病情反复，且程度较未累及肾脏的狼疮患者或平稳期狼疮患者严重，并且妊娠并发症和胎儿丢失明显增加[11]，本研究中选择性妊娠组疾病活动的占34.8%，显著低于非选择性妊娠组疾病活动的77.8%，且前者大多表现为关节皮损型，病变较轻，积极治疗后仍可成功分娩率高达95.7%，而后者的妊娠是在疾病的活动期妊娠的，妊娠后病情的活动几率大，且程度严重，尤其是合并有活动期狼疮肾炎的患者，妊娠相关并发症、胎儿不良结局的风险大大增加。

这就提示，选择在病情控制期或缓解期妊娠，可以提高成功分娩率、降低胎儿不良结局，本研究以妊娠时机为节点分为两组，但选择性妊娠组仍有34.8%的患者病情加重，说明无论妊娠与否都会加重狼疮病情，狼疮患者一旦妊娠就属于高危人群，在风湿科医生指导下选择最佳妊娠时机后需严密监测病情，定期产科检查，当肾脏受累时，妊娠时机的选择更加严谨，目前认为妊娠的最佳时机是：无重要脏器受累、肌酐清除率＞60 ml/ min，24 h尿蛋白＜0.5 g的前提下，病情至少稳定半年，最好1年以上，泼尼松每日用量＜10 mg/d，免疫抑制剂停用半年以上，原有碱性磷酸酶（alkaline phosphatasa, APL）阳性者，转阴3个月以上[12]。另外患者分娩后仍面临着疾病活动的风险，尤其是并发重要脏器受累的患者，例如狼疮肾炎，产后需密切观察自身不适症状，定期监测24 h尿蛋白、dsDNA、补体C3补体C4等血清学指标，如有异常及时就诊风湿科，风湿科医生可以全面评估病情，指导用药，最大限度地缓解病情。

3.1 SLE对妊娠并发症及妊娠结局的影响

流产、死产、早产及妊娠高血压疾病更容易在SLE患者的妊娠中见到[13]，Kwok[14]等将SLE分为选择性妊娠组和非选择性妊娠组，发现后者的早产、流产及死产率高于前者，当并发高血压疾病时危险率更高，宋亦军[15]等的一项94例SLE患者分娩的早产发生率为36.6%，且多因素分析提示既往有狼疮肾炎（lupus nephritis, LN）病史、妊娠期间出现妊娠高血压疾病呈正相关，Clowse等[16]研究发现蛋白尿、抗磷脂综合征、血小板减少症、高血压是SLE患者妊娠丢失的独立危险因素，具有以上任何一项，胎儿丢失风险为30%～40%。可以看出妊娠前疾病活动是胎儿丢失的重要原因，当并发妊娠高血压疾病、既往狼疮肾炎病史胎儿丢失风险性更高，本研究18例在疾病活动期妊娠，66.7%出现早产、流产、死产的胎儿不良结局，而46例在控制期或稳定期妊娠的患者仅占21.7%，15例伴发妊娠高血压疾病的患者中11例发生妊娠不良结局，其中1例因胎儿宫内窘迫严重，经吸氧等保胎至37周行剖宫产后转入新生儿科继续治疗。

目前认为发生妊娠不良结局与胎盘不良因素有关，Clark等[17]研究显示SLE免疫复合物沉积于胎盘血管、释放的炎性因子持续刺激血管，进而损伤血管，纤维蛋白坏死、血管壁狭窄、血栓形成，堵塞血管，影响绒毛的物质交换功能，使胎儿经母体获得氧气和营养物及排泄代谢产物途径受阻，导致宫内发育迟缓、胎儿窘迫及流产、早产、死产。此外磷脂抗体（+）是胎儿丢失的独立危险因素，妊娠本身血液处于相对高凝状态，血液相对浓缩，磷脂抗体与胎盘血管内皮细胞膜磷脂结合，花生四烯酸—前列腺素这一通路被打断，而前列腺素是舒张血管的重要物质，进而引起血管收缩，血小板聚集，同时抑制纤溶酶原激活物的释放，进一步加重了血液的高凝状态，继而发展为血栓，有研究报道抗磷脂抗体阳性的妊娠患者中20%～90%的胎儿死亡率，病理解剖胎盘发现多发梗死及血栓栓子[18]，本研究2例磷脂抗体（+），其中1例既往流产史，妊娠期间给予低分子肝素钠、小剂量阿司匹林抗凝、溶栓治疗均成功分娩，抗磷脂抗体（+）对胎儿丢失影响重大，但不是妊娠绝对禁忌，如能及时正确处理抗凝、溶栓，成功分娩率将大大提高。

3.2 SLE对胎儿及新生儿的影响

SLE对新生儿的影响主要是新生儿狼疮综合征，皮肤受累表现为一过性的类似于成人的亚急性皮肤狼疮，多分布在面部、眼眶周围，分娩6 个月后随母亲抗体在胎儿血液中消失而退去，心脏传导阻滞发生在胎儿16～24周，抗SSA抗体与16～24周胎儿的心脏传导系统有相同抗原性，导致胎儿或新生儿心内膜弹性纤维纤维化，进而出现心脏传导阻滞。其发生率在抗SSA抗体阳性的SLE患者中约为3%[19]，一旦确诊不可逆转，死亡率高达20%[20]，本次研究的64例病例中未发现有新生儿狼疮综合征，可能是病例数数量不足以及未等确诊就已流产、胎死宫内有关。

对于胎儿而言，主要是低体重儿，Chen[21]进行了全国范围的调查，发现SLE合并妊娠的低体重儿是正常孕妇的6.15倍，Clowse等[22]在国外进行了大规模临床研究发现，选择性妊娠组分娩的低体重儿是非选择性妊娠组的2倍，本研究的低体重儿（非选择性妊娠组︰选择性妊娠组=55.6%︰26.1%），P =0.043＜0.05，两者差异有统计学意义。可能是由于SLE病情活动、相关并发症的共同作用对胎盘血管的损伤、血栓的形成影响了胎儿的正常发育。

3.3 狼疮病情加重的预测因素

目前研究比较明确的狼疮病情复发危险因素有妊娠前病情活动，1年内病情反复活动，妊娠前停用羟氯喹，未见大量研究患者的血清学、免疫学指标对病情活动的影响，刘冬舟[23]等对145 例SLE妊娠患者利用单因素分析得出狼疮病情加重的危险因素有dsDNA、低补体以及妊娠前病情活动，该研究针对患者一般情况（年龄和病程）、血清学（ESR）、免疫学（dsDNA和补体C3）、既往有无狼疮肾炎病史以及羟氯喹的应用进行了单因素分析发现补体低下、dsDNA（+）、血沉快为其危险因素，而羟氯喹在两组间差异无统计学意义，可能与单中心、样本量小有关，不能与前人研究一致。

妊娠期病情复发应综合权衡孕周、病情活动轻重来决定进一步治疗方案，目前推荐：无妊娠期狼疮活动的症状体征及实验室异常者不需要特殊治疗，怀孕前3个月病情活动明显—终止妊娠；怀孕3个月后疾病如有活动—加大糖皮质激素剂量，轻度活动：小剂量强的松（小于20 mg/d），中度活动：大剂量糖皮质激素，最大量不应超过60 mg/d，重症：静脉甲基强的松龙冲击。

3.4 SLE患者妊娠期间用药的安全性

妊娠期间用药的安全性问题一直是风湿及产科医生共同关注的焦点，根据FDA分类及长期的实践临床经验，目前比较一致的观点是，糖皮质激素联合羟氯喹控制狼疮病情效果最好，而强的松因其能被胎盘转化成无活性成分，小剂量使用对胎儿影响很小，被临床广泛应用，地塞米松因能通过胎盘，一般不用于控制病情，但可促进肺成熟，若病情有活动迹象，则给予强的松40 mg/ d，可根据病情变化调整剂量，最多60 mg/d。如病情严重可考虑冲击治疗。羟氯喹可以降低病情活动度，孕期停用，增加SLE疾病活动性、狼疮复发和早产的发生率，是妊娠期间的基础用药[24]，甲氨蝶呤、环磷酰胺、来氟米特有明显的致畸作用，禁用，硫唑嘌呤因胎儿体内缺乏酶代谢为活性产物而被认为是相对安全的，至今尚无致畸报道，＜2 mg/（kg·d）比较安全[25]，小剂量阿司匹林可以在有抗磷脂抗体阳性患者的妊娠全程中使用，如既往有血栓病史可联合低分子肝素钠不仅抗凝、溶栓效果好，而且能减少妊娠本身引起的骨质疏松发生率，安全性高，不需定期监测PT-INR值，华法林妊娠前可以使用，确诊妊娠立即停用，有明确的致畸作用，禁用。本次研究64例患者的病历资料中1例22岁患者应用环磷酰胺期间意外妊娠，孕20周未发现胎动迹象，在产科医生帮助下引产一死胎；1例妊娠期间使用硫唑嘌呤，成功分娩一足月儿，发育正常，但体重较正常胎儿低，轻度呼吸窘迫，孕母并发了妊高症，尿蛋白量明显增加，分娩后给予甲基强的松龙40 mg/d+环磷酰胺0.4 g/周控制原发病，1例患者第二次妊娠，既往流产1次，入院查抗磷脂抗体综合征低滴度，确定妊娠后一直口服阿司匹林、皮下注射低分子肝素钠，另1例初次妊娠仅有抗体阳性，给予全程的阿司匹林，均成功分娩。其他如关节肿痛、面部红斑的轻症患者强的松加量至20 mg/d。

综上所述，SLE与妊娠的正确处理应该由风湿科和产科共同合作、相互衔接来完成，妊娠前风湿科医生根据患者病情活动情况合理指导用药，权衡利弊综合考虑患者的最佳妊娠时机，妊娠期间如病情轻中度活动，患者需配合风湿科医生积极治疗，可继续妊娠，定期于产科监测胎儿情况、如病情严重，威胁到孕母的安全，必须医源性引产后继续后续的治疗，需要产科的手术帮助，妊娠会使SLE病情复发或加重，尤其是SLE活动期妊娠，SLE增加了妊娠不良结局的风险，当合并狼疮肾炎、抗磷脂抗体综合征等风险性更高。

所有患者均面临病情复发、妊娠相关并发症、妊娠不良结局，但选择性妊娠组均优于非选择性妊娠组。

妊娠前低补体、dsDNA（+）、血沉快是狼疮病情恶化的危险因素。

妊娠前详细评估、正规治疗，保证在疾病稳定时受孕；妊娠期、围产期及产后哺乳期严密监测，正确用药，病情恶化时及时调整治疗和适时干预性早产，可提高妊娠成功分娩率，降低病情活动度。