陈剑锋，郑淑敏

（福建省泉州市正骨医院药剂科，福建 泉州 362000）

美国医院药师协会（ASHP）明确off-label uses的含义为适应证、给药方法或剂量在美国食品药物管理局（FDA）批准的药品说明书之外的用法[1]，即为超药品说明书用药（以下简称“超说明书用药”）。超说明书用药普遍存在[2]，包括适应证、给药途径、给药剂量、给药频次、疗程或适应人群等与药品说明书注册的内容不符，或超出相关规定。目前，国内超说明书用药情况调查多集中于综合医院（特别是儿科）及儿童医院，骨伤专科医院尚未见系统分析。本研究中从门诊、急诊化学药品与生物制品处方着手，旨在调查和揭示骨伤专科医院超说明书用药情况，为该类专科医院制订超说明书用药管理制度提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：超适应证；超给药途径；超给药剂量，包括日剂量和单剂量；超给药频次；超疗程；超适应人群，包括儿童、老年人、孕妇、哺乳期妇女及禁忌证；超浓度及溶剂。

排除标准：诊断为“开药”“购药”“体检”“门诊手术处方”“拍片”等；正文中仅有氯化钠注射液、葡萄糖注射液、灭菌注射液用水等溶剂；无适应证用药；未见与用药相关的诊断、症状、体征、实验室检查、影像学检查等；明显的给药剂量错误或剂量单位错误等。

处方抽取与数据采集：从医院信息系统（HIS）提取2015年所有门诊、急诊处方数据（包括账户IC号、处方号、科室、性别、年龄、诊断及处方正文，必要时补充查询体质量、病历记录及实验室检查），利用Excel 2010软件生成不重复随机数字，通过与处方号对应，逐月、按科室分层随机抽取化学药品与生物制品处方。

1.2 判定标准及方法

判定标准：以实际使用药品的说明书为标准。如因故更换生产厂家的，则参照新厂家的说明书。

判定方法：符合纳入、排除标准，特殊情况判定方法如下。说明书的适应证符合门诊、急诊病历所记录的主诉、症状或实验室检查，不判断为超说明书用药。说明书的适应证与处方临床诊断的疾病可能出现的症状相符时，不判断为超说明书用药，但不包括该疾病进行性发展中可能出现的并发症，也不包括其他药物可能引起的不良反应。已判定为超适应证用药的情况下，如果说明书注明的用法用量等项仅为相应适应证的，则不再进行用法用量等项超说明书用药评价；如未指定适应证的用法用量，则仍照常评价其超说明书用药情况。药品给药剂量和给药频次与说明书不符，但说明书用法用量项标注有“或遵医嘱”“视个体或视病情而定”“酌情增减”等时，不判断为超说明书用药。药品说明书所注明疗程在《处方管理办法》规定的处方日（处方一般不得超过7 d用量，急诊处方一般不得超过3 d用量）范围内的，所抽查处方未按说明书用药的判断为超疗程用药；超出《处方管理办法》规定范围的，则通过该患者账户IC号查询该次处方前、后是否有连贯用药处方或住院医嘱进行判断；无法获得用药情况的，按未用药处理。说明书未提及妊娠期/哺乳期妇女、儿童及老年人用药信息，相应项目下注明“尚不明确”或“未进行该项试验且无可靠参考文献”，则判断为超适应人群用药；若标示为用法用量“酌减”“或遵医嘱”“根据患者生化指标/疾病治疗需求”“慎用”“使用前请咨询医师或药师”等，则不判断为超说明书用药。药品说明书标示有“酌情减量”“需减量应用”等情况但缺乏具体减量标准的，不进行超说明书评价。

1.3 审核方式

处方审核实施双人复核，出现分歧则通过讨论或由第三方协助解决。

1.4 样本量估计与分层抽样

采用单纯随机抽样估计总体率计算所需样本量[n= （μα/2）2·π（1- π）/δ2，nc=n/（1+n/N）]。据报道，国内超说明书用药比例为15% ～40%[3]，因此 π取最大 0.4，α 取 0.05，查得 μ0.05/2=1.96，δ取 0.02，n≈2 305。以所抽样科室的门诊、急诊处方总数62 493张计算，则nc≈2 223，即样本量为2 223张。N为总样本量。

按ni=nNi/N的方法，采用月份及科室等比例分层抽样，最终计算出抽样处方样本总数为2 227张，大于2 223是由于ni取整造成的误差。

2 结果

2.1 超说明书用药比例

详见表1。剔除明显不合理处方，剩余处方2 213张，用药记录5 375条，共涉及药品品规193个。其中π（1- π）=0.66×0.34=0.22，低于估计值（0.24），说明样本数量符合要求。

表1 超说明书用药比例

2.2 超说明书用药类型

详见表2。同时有2种及以上超说明书用药类型的用药记录有425条。

表2 超说明书用药类型分布[条（%）]

2.3 超说明书用药药品分类排名

详见表3。超说明书用药药品数分类排名前3的为消化系统用药、内分泌系统用药和抗风湿药。其中，消化系统用药主要包括胃酸分泌抑制剂，内分泌系统用药主要包括骨质疏松用药。

表3 超说明书用药药品分类排名[条（%）]

2.4 超说明书用药药品排名

详见表4。超说明书用药数排名前3的药品是奥美拉唑肠溶胶囊、美洛昔康片和巴氯芬片。奥美拉唑肠溶胶囊主要为超适应证用药，美洛昔康片主要为超给药频次用药，而巴氯芬片超适应证用药和超给药频次用药均较多。

3 讨论

我院门诊、急诊处方超说明书用药情况较普遍，超说明书用药比例高于国内相关报道[3-6]，甚至要高于综合医院儿科和儿童医院门诊。从判断标准来看，国内相关文献报道的超说明书用药判断依据大多注明为原国家食品药品监督管理总局批准的最新版药品说明书，仅李英等[3]的报道判断依据包括“同通用名的药品说明书”。而张伶俐等[4-5]报道的四川某医院儿科住院患儿超说明书用药情况调查中，其判断标准除前述最新版药品说明书外，同时还注明采用双标准判断，即符合同通用名任一厂家说明书不判断为超说明书。本调查中采用的判断标准为实际使用药品的说明书，故调查结果显示超说明书用药比例高于前述文献，不排除生产企业药品说明书未及时修订的原因，但更多可能为上述文献报道的判断依据包括了同一通用名不同生产企业的药品说明书。

表4 超说明书用药药品排名[条（%）]

我院超说明书用药类型最多的是超适应证用药，其次为超给药频次用药。张镭等[6]对北京医院、北京大学第三医院、中日友好医院、上海长征医院等国内24家医疗机构超说明书用药现状调查结果显示，超适应证用药率同样居首（90.40%），其次是超给药剂量和给药频率用药（21.10%）。岳展鹏等[7]的研究发现，儿科超说明书用药类型最多的是超适用人群，其次才是超适应证和超给药频率，主要原因为药品说明书中关于儿童用药的信息缺乏和市场缺乏儿童剂型等。调查结果提示，骨伤专科医院的超说明书用药类型与综合医院基本一致，而与综合医院儿科及儿童医院有所不同。

我院超说明书用药药品数分类排名前3的分别为消化系统用药、内分泌系统用药和抗风湿药。徐梦丹等[8]报道，广州某医院门诊处方超说明书用药记录前3名科室分别为妇产科、儿科和消化内科，而包括骨外科在内的综合外科及内分泌科的超说明书用药记录仅占3.10%和0.28%。吴思思等[9]报道，某军队中心医院门诊、急诊处方超说明书用药记录数前3名的科室同样为妇产科、儿科和消化内科。岳展鹏等[7]的研究显示，儿科超说明书用药药品数分类排名前列的是抗病毒药、维生素与矿物质药、中成药、抗感染药。郭春彦等[10]报道，北京某儿童医院门诊超说明书用药医嘱数居前3位的药品种类为抗微生物药、中成药、呼吸系统用药。调查结果显示，骨伤专科医院超说明书用药的药品结构与综合医院（包括综合医院儿科）及儿童医院明显不同。

本调查结果显示，超说明书用药及超适应证用药记录最多的药品均为胃酸分泌抑制剂，主要包括奥美拉唑肠溶胶囊、奥美拉唑肠溶片、法莫替丁片，合计占超适应证用药记录的43.55%，占总超说明书用药记录的34.26%。

我院作为骨伤专科医院，非甾体抗炎药的应用非常频繁，用量常排名前列，而处方中奥美拉唑肠溶胶囊、奥美拉唑肠溶片等胃酸分泌抑制剂常与非甾体抗炎药一起开具，用于预防非甾体抗炎药所致胃黏膜损伤、消化道溃疡等。调查显示，同类产品奥美拉唑镁肠溶片（洛赛克）的药品说明书有治疗非甾体类抗炎药相关的消化性溃疡和胃十二指肠溃疡，预防非甾体类抗炎药引起的消化性溃疡、胃十二指肠糜烂或消化不良症状的适应证，埃索美拉唑肠溶胶囊（莱美舒）的药品说明书有与使用非甾体抗炎药治疗相关的胃溃疡治疗的适应证，而我院所用的奥美拉唑肠溶胶囊及肠溶片和法莫替丁片并无此适应证。质子泵抑制剂是国内外多个指南[11-12]推荐用于防治非甾体抗炎药相关溃疡的首选药物，没有注明该适应证的奥美拉唑口服制剂用于预防非甾体抗炎药相关消化道溃疡可能有效。杨斌[13]考察了口服奥美拉唑肠溶片（奥西康）对非甾体抗炎药引起的食管炎、消化性溃疡、小肠病变的预防作用，结果显示，加用奥美拉唑20 mg/d的治疗组患者消化道溃疡及消化道黏膜损伤率显著低于未加用的对照组患者，治疗5～8周时治疗组患者消化道出血率及总消化道出血率显著低于对照组，两组患者不良反应发生率均低且无明显差异。金等[14]对比了口服奥美拉唑肠溶胶囊（洛赛克，每次20 mg，每日1次）和雷尼替丁（每次0.15 g，每日2次）对非甾体抗炎药相关性胃溃疡的预防效果，结果显示，两组总有效率及溃疡发生率有显著差异，奥美拉唑组未发现不良反应。

综上所述，我院超说明书用药情况较普遍，超说明书用药发生率高于国内相关报道，原因可能为对同一通用名不同生产企业的药品说明书的判断标准不同；超说明书用药类型比例与综合医院基本一致，而与综合医院儿科及儿童医院有所不同；超说明书用药的药品结构与综合医院、儿童医院有明显差异；胃酸分泌抑制剂超说明书用药情况突出，建议应对患者进行风险评估后再决定是否需要给予胃黏膜保护策略，开展超说明书用药管理，应首先确立胃酸分泌抑制剂用药的合理性。经本调查初步审核，有些超说明书用药已有较充足的依据，而有些则尚缺乏足够的循证医学证据，应尽快开展超说明书用药管理，以促进临床合理用药。

本调查针对门诊、急诊化学药品和生物制品处方，因此注射剂型药品较少，也未涵盖中成药，无法全面掌握该院的超说明书用药情况，在今后的研究中应继续开展住院患者医嘱及中成药超说明书用药情况调查。此外，医疗机构的药品品种和药品生产企业不是一成不变的，特别经过新一轮省药品集中招标，存在相当的新品种的引进和大量同一通用名药品生产企业变更的情况，因此，超说明书用药管理是一个动态的、持续的过程。