张会敏，王东凌，崔素敏，王 鸽，张 虹

（河北省石家庄市鹿泉人民医院，河北 石家庄 050200）

糖尿病肾病（DN）为糖尿病（DM）常见慢性并发症。他汀类治疗药物具有非依赖调脂的肾保护作用，并可减少肾小球的损伤[1]。阿魏酸钠具有调节血管舒缩功能、保护血管内皮等多种药理作用[2]。为此，本研究中观察了两药联合治疗DN的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南》[3]DN诊断标准；Mogensen分期为Ⅲ～Ⅳ期；年龄18～70岁；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均对研究知情并签署知情同意书。

排除标准：严重心、肝等脏器功能不全或肾衰竭；原发性高血压、原发性肾脏病、心力衰竭、泌尿系统感染等因素导致肾损害；慢性肾炎及其他继发性肾小球疾病。

病例选择与分组：选取医院2017年1月至2018年1月收治的DN患者86例，按随机数字表法分为研究组和对照组，各43例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。详见表1。

1.2 方法

两组患者均予以降糖、降压、优质低蛋白饮食等常规治疗。在此基础上，研究组患者加用瑞舒伐他汀钙片（南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20080669，规格为每片5 mg），每次10 mg，每日1次，以及将注射用阿魏酸钠（河北智同生物制药股份有限公司，国药准字H20055556，规格为每支0.1 g）0.3 g加入0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注，每日1次。两组均治疗1个月。

表1 两组患者一般资料比较（n=43）

1.3 观察指标

治疗前（T1）及治疗1个月后（T2）采集患者清晨空腹静脉血8 mL，取4 mL离心，分离血清，采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测血清内皮素-1（ET-1）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、胱抑素 C（CysC）、同型半胱氨酸（HCY）水平，试剂盒均来自上海润裕生物科技有限公司；另4 mL采用Olympus AU600型全自动生化分析仪检测患者肾功能指标[包括 24 h尿蛋白定量、肌酐（SCr）及尿素氮（BUN）]、糖脂代谢指标[包括空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）及三酰甘油（TG）]水平。T1和 T2时留取两组患者晨尿5 mL，采用ELISA法检测尿结缔组织生长因子（CTGF）、尿微量清蛋白（U-mAlb）水平。观察两组患者不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0统计学软件分析。计量资料以表示，行t检验；计数资料以百分率（%）表示，行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。研究组出现头晕、恶心各1例，对照组出现恶心呕吐1例。两组不良反应发生率相当（4.65% 比 2.33% ，χ2=0.345，P>0.05）。症状均较轻微，未对治疗结果产生影响。

3 讨论

DN患者糖脂代谢紊乱易引起肾小球系膜细胞外间质堆积、微小血管基底膜厚度增加，造成微循环障碍。ET系统和肾素-血管紧张素系统（RAS）在DN的发生、发展中起重要作用。相关研究显示，ET-1可促进细胞外基质（ECM）胶原、纤维蛋白合成，诱导转化生长因子-β（TGF-β）产生，刺激血管紧张素（AngⅡ）及其转换酶的产生，抑制ECM胶原酶、纤溶酶等活性[4]，导致肾间质纤维化、肾功能损害。同时，DN患者的RAS系统激活使AngⅡ与其Ⅰ型受体（AT1R）结合，引起血管收缩，血流量下降，并与局部浸润的活化巨噬细胞作用引起炎性反应，并可促进肾细胞肥大，刺激纤维连接蛋白、ECM胶原成分的合成，下调胶原酶表达，抑制ECM降解，促进肾脏纤维化[5]。

表2 两组患者治疗前后肾间质纤维化指标水平变化情况比较（±s，n=43）

表2 两组患者治疗前后肾间质纤维化指标水平变化情况比较（±s，n=43）

注：与本组T1时比较，*P<0.05。下表同。

ET-1（pg/mL） CTGF（ng/L） PCⅢ（ng/mL）组别T1T2T1T2T1T2研究组对照组t值P值261.51±12.62 264.18±12.79 0.974 0.333 139.73±7.61*152.21±9.24*22.175 0.000 78.69±11.23 79.26±12.37 0.224 0.824 40.25±7.45*69.78±9.69*15.843 0.000 72.17±14.03 71.85±13.66 0.107 0.915 60.13±11.12*65.85±11.72*2.322 0.023

表3 两组患者治疗前后肾脏损害指标水平变化情况比较（±s，n=43）

表3 两组患者治疗前后肾脏损害指标水平变化情况比较（±s，n=43）

组别CysC（mg/L） U-mAlb（mg/L） HCY（μmol/L）T1T2T1T2T1T2研究组对照组t值P值2.06±0.41 2.11±0.42 0.559 0.578 0.92±0.15*1.53±0.24*14.133 0.000 39.18±7.74 38.27±7.31 0.571 0.577 18.07±3.13*27.32±5.34*9.800 0.000 17.71±3.54 18.16±3.62 0.583 0.562 9.93±1.58*13.37±2.35*7.966 0.000

表4 两组患者治疗前后肾功能指标水平变化情况比较（±s，n=43）

表4 两组患者治疗前后肾功能指标水平变化情况比较（±s，n=43）

组别24 h尿蛋白定量（g） SCr（μmol/L） BUN（mmol/L）T1T2T1T2T1T2研究组对照组t值P值4.42±0.82 4.39±0.78 0.174 0.852 2.68±0.52*3.81±0.67*8.737 0.000 145.68±11.93 146.36±12.07 0.263 0.793 93.22±9.45*117.78±11.06*11.071 0.000 12.97±1.73 13.05±1.76 0.213 0.832 6.53±1.21*10.75±1.56*14.017 0.000

表5 两组患者治疗前后糖脂代谢指标水平变化情况比较（±s，mmol/L，n=43）

表5 两组患者治疗前后糖脂代谢指标水平变化情况比较（±s，mmol/L，n=43）

组别FBG TC TG T1T2T1T2T1T2研究组对照组t值P值10.23±1.14 10.42±1.36 0.702 0.485 6.32±0.41*6.86±0.56*5.102 0.000 6.31±1.24 6.26±1.21 0.189 0.850 3.68±0.72*5.26±1.03*8.244 0.000 3.82±0.74 3.77±0.71 0.320 0.750 1.96±0.46*2.84±0.55*8.048 0.000

本研究结果显示，研究组肾间质纤维化指标、肾脏损害指标及肾功能指标改善情况均明显优于对照组，提示联合疗法效果更好。瑞舒伐他汀为第3代他汀类药物，可阻断内源性胆固醇的合成途径，抑制血管平滑肌细胞的增殖和分化[6]，对改善DN患者血糖水平过高所致血管病变有一定帮助。有研究表明，他汀类药物还可不依赖于其调血脂效应及清道夫受体（SRA/CD36）表达，减轻肾小球硬化程度，发挥非调脂效应依赖的肾保护作用[7]。周瑛等[8]研究发现，他汀类药物可下调高脂模型小鼠TGF-β、纤维连接蛋白、胶原表达。阿魏酸钠为新的非肽类ET受体拮抗剂，可下调ET-1水平，具有扩张血管、改善微循环、抑制炎性反应、抗氧化和清除自由基等作用[9]。此外，ET-1可与胰岛素竞争蛋白激酶C（PKC）依赖性通路，减少胰岛素受体底物1（IRS-1）合成，抑制蛋白激酶B（Akt）激活途径，减少胰岛素敏感靶器官的血流量，是引起胰岛素抵抗的重要原因[10]。本研究结果显示，治疗后，两组患者肾间质纤维化指标、肾脏损害指标、肾功能指标、糖脂代谢指标水平均明显降低，且研究组优于对照组，提示瑞舒伐他汀联合阿魏酸钠治疗DN效果更好。

综上所述，瑞舒伐他汀联合阿魏酸钠治疗DN可有效缓解肾间质纤维化，减轻肾损伤，改善肾功能和糖脂代谢状态，安全性良好。