石 磊，付晓伶，张 珏

（上海中医药大学附属曙光医院，上海 200135）

结肠癌为好发于直肠与乙状结肠交界处的消化系统恶性肿瘤，多见于40～50岁人群，排便习惯改变、腹痛、黏血便是晚期结肠癌常见临床表现[1]。由于部分结肠癌患者早期无任何症状，确诊时已处于晚期，丧失了最佳手术治疗时机，故化学治疗（简称化疗）成为晚期结肠癌的主要姑息治疗手段[2]。临床常采用5-氟尿嘧啶（5-FU）联合左亚叶酸钙的化疗方案，具有一定疗效，但消化道反应、骨髓抑制等不良反应严重[3]。伊立替康为可抑制细胞S期特异性的半合成水溶性喜树碱类衍生物，通过阻止DNA复制和RNA合成而抑制肿瘤细胞增殖[4]。本研究中通过回顾性分析84例使用伊立替康治疗的晚期结肠癌患者的临床资料，并比较患者血清糖类抗原 125（CA125）、糖类抗原 199（CA199）、T 细胞亚群水平的变化，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：经病理检查或细胞学检查确诊为Ⅲ～Ⅳ期结肠癌；卡氏生活质量评分大于60分；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属对本研究知情并签署知情同意书。

排除标准：心、肝、肾等重要器官损害；其他部位恶性肿瘤；自愿退出本研究。

病例选择与分组：选取我院2015年6月至2017年6月收治的晚期结肠癌患者84例，按治疗方法的不同分为对照组和研究组，各42例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=42）

1.2 方法

对照组患者第1天予注射用5-FU（西安海欣制药有限公司，国药准字H20050511，规格为每支0.25 g）400 mg/m2，静脉滴注，注射用左亚叶酸钙（江苏恒瑞医药公司，国药准字H20080718，规格为每支25 mg）200 mg/m2，静脉滴注，第 2 天，予 5-FU 600 mg/m2静脉滴注，14 d为1个周期，周期治疗间隔7 d。研究组患者在此基础上予以盐酸伊立替康注射液（海南齐鲁制药有限公司，国药准字H20084572，规格为每支5 mL∶0.1 g）180/m2，静脉滴注（20 滴 /分），周期治疗间隔 7 d。两组均治疗3个周期。

1.3 观察指标及疗效判定标准

血清CA125及CA199水平：分别于治疗前后抽取患者清晨空腹静脉血3 mL，采用电化学发光免疫分析法检测血清CA125及CA199水平，试剂盒分别购于美国罗氏公司和雅培公司，严格按说明书进行操作。

T细胞亚群水平：同法取血，静置于肝素抗凝管中，6 h内测定，采用贝克曼公司流式细胞仪及配套试剂盒检测 T 淋巴细胞亚群（CD3+，CD4+，CD8+）水平，严格按说明书进行操作。

临床疗效：根据世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准[5]评价疗效：完全缓解，已知病灶完全消失；部分缓解，肿瘤直径缩小不低于30%；稳定，肿瘤直径变化介于部分缓解与进展；进展，新病灶出现或肿瘤直径增大不低于20%；总有效=完全缓解+部分缓解。

不良反应：记录两组恶心、呕吐、腹胀等消化道反应和白细胞减少、血小板减少等骨髓抑制等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 18.0统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行 χ2检验；计量资料以表示，行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。两组患者在治疗期间均有不同程度的消化道反应和骨髓抑制等不良反应，但无显著差异（P>0.05）。

表2 两组患者临床疗效比较 [例（%），n=42]

表3 两组患者血清糖类抗原水平比较（±s，U/mL，n=42）

表3 两组患者血清糖类抗原水平比较（±s，U/mL，n=42）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05。表4同。

CA199 CA125组别对照组研究组t值P值治疗前101.56±13.42 101.89±13.56-0.112 0.911治疗后82.34±11.52*63.68±10.43*7.782<0.001治疗前58.24±9.87 58.35±9.96-0.051 0.959治疗后40.58±7.52*27.35±5.22*9.366<0.001

表4 两组患者T细胞亚群水平比较（±s，%，n=42）

表4 两组患者T细胞亚群水平比较（±s，%，n=42）

组别对照组研究组CD3+ CD4+ CD8+t值P值治疗前50.52±12.36 50.37±12.12 0.056 0.955治疗后43.34±8.03*60.21±7.47*-9.969<0.001治疗前29.45±8.64 29.34±8.57 0.059 0.953治疗后23.25±6.34*38.98±4.69*-12.927<0.001治疗前35.78±9.54 35.87±9.68-0.043 0.966治疗后40.89±10.47*30.04±3.72*6.328<0.001

3 讨论

目前临床多采用5-FU联合左亚叶酸钙化疗方案治疗晚期结肠癌[6]。5-FU为可抑制胸苷酸合成酶的嘧啶类抗代谢药，在细胞内被活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，通过抑制胸苷酸合成酶，阻断脱氧核糖尿苷酸转化为胸苷酸，达到干扰肿瘤细胞DNA合成的目的[7]。左亚叶酸钙可增强5-FU抑制肿瘤细胞DNA合成的作用，通过与5-FU的代谢产物形成稳定的三重复合物，抑制DNA合成[8]。相关研究显示，5-FU联合左亚叶酸钙治疗结肠癌有一定临床价值，但不良反应较多[9]。伊立替康可通过与拓扑异构酶Ⅰ及DNA形成稳定的复合物，使DNA复制和RNA合成受到干扰[10]。有文献提及，伊立替康用于结肠癌肺转移和奥沙利铂治疗无效的患者具有确切疗效[11]。本研究结果显示，研究组总有效率明显高于对照组，且消化道反应、骨髓抑制等不良反应发生风险未明显增加[12]。

既往临床研究资料显示，化疗药物在一定程度上可抑制肿瘤患者的免疫功能[12]。T淋巴细胞亚群是免疫系统内功能最重要的细胞群，在细胞免疫中发挥重要作用，其中CD3+和CD4+具有免疫功能，CD8+可抑制细胞免疫水平，CD8+和CD4+相互制约和诱导，形成特异性的T淋巴细胞网络系统，起到维持和调节免疫防御系统功能作用[13]。晚期结肠癌患者外周血CD3+和CD4+水平均降低，CD8+水平升高，提示其免疫功能异常[14]。研究组患者治疗后的CD3+和CD4+水平均较治疗前明显升高，CD8+水平较明显降低；对照组患者治疗后的CD3+和CD4+水平均较治疗前明显降低，CD8+水平明显升高；提示加用伊立替康有利于增强患者免疫功能。随着研究的不断深入，发现某些肿瘤标志物可作为评估结肠癌化疗疗效的指标[15]。其中，较常见的CA199是从结肠癌细胞株中分离而得的低聚糖类相关抗原，可在结直肠癌、胃癌、胰腺癌等多种腺癌中升高；CA125则是来源于胚胎发育期体腔上皮的糖类蛋白，在肠癌、卵巢癌、肺癌等患者体内中均有较高表达[16]。本研究结果显示，两组患者治疗后的血清CA199和CA125水平均较治疗前明显降低，且研究组降低更明显，表明伊立替康可有效降低患者血清肿瘤标志物水平。

综上所述，伊立替康联合5-FU和左亚叶酸钙用于晚期结肠癌的治疗，其机制与降低血清肿瘤标志物水平和增强免疫力有关。