陈雪，李秋菊，杨利丽，李俊峰

吉林大学第二医院1骨科，2检验科，长春 1300410

卵巢癌是一种临床上较为常见的女性生殖系统恶性肿瘤，近年来，随着女性生活、工作压力的增加以及生活方式的改变，其发病率呈逐年增加趋势[1]。卵巢癌作为一种症状不典型的恶性肿瘤，难以早期发现，容易发生转移，其中骨转移较为常见，尤其是晚期卵巢癌患者，部分患者会合并不同程度的骨转移[2]。卵巢癌在发生骨转移后可引起严重的骨痛以及病理性骨折等不良事件，对患者的生活质量和生命安全造成严重威胁[3]。因此，如何对卵巢癌骨转移患者进行早期诊断及合理治疗具有重要的临床意义。目前，影像技术是最为常用的恶性肿瘤骨转移的诊断方法，但该方法很难在短时间内反映病情变化。随着实验室技术的不断发展与完善，血清学指标因具有检测方便、微创、重复性高以及安全性好等优势，获得临床医师的广泛关注[4]。研究表明，骨代谢标志物能够及时、动态地反映正在进行的骨重建状况，在恶性肿瘤骨转移的早期诊治中具有重要作用[5]。本研究对卵巢癌骨转移患者的血清骨代谢标志物β-I型胶原羧基端肽（β typeIcollagen carboxyl terminal peptide，β-CTx）、N-端骨钙素（N-terminal osteocalcin，N-MID）及β-胶原特殊序列（special sequence of β collagen，β-Crosslaps）水平进行了检测，并分析其临床意义，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2013年11月至2016年12月吉林大学第二医院收治的64例卵巢癌骨转移患者为卵巢癌骨转移组。纳入标准：①经病理学诊断确诊为卵巢癌；②经计算机体层摄影（CT）或磁共振成像（MRI）检查证实发生骨转移；③具有骨痛症状。排除标准：①合并严重的心、肝、肾功能不全的患者；②合并血液病及严重感染的患者；③合并骨质疏松症、骨关节炎的患者。64例卵巢癌骨转移患者的年龄为28～63岁，平均（48.26±8.31）岁；组织学分型：浆液性43例，黏液性10例，内膜样腺癌6例，透明细胞癌5例；组织学分级：高分化41例，中分化23例；病理分期：Ic期14例，Ⅱ期50例；有淋巴结转移31例，无淋巴结转移33例。选取同期64例未发生骨转移的卵巢癌患者为卵巢癌无骨转移组。纳入标准：①经病理学诊断确诊为卵巢癌；②经CT或MRI检查证实未发生骨转移；③无骨痛症状。排除标准：①合并严重的心、肝、肾功能不全的患者；②合并血液病以及严重感染的患者。64例卵巢癌无骨转移患者的年龄为26～65岁，平均（48.94±10.21）岁；组织学分型：浆液性40例，黏液性15例，内膜样腺癌6例，透明细胞癌3例；组织学分级：高分化45例，中分化19例；病理分期：Ic期10例，Ⅱ期54例；有淋巴结转移35例，无淋巴结转移29例。卵巢癌骨转移组和卵巢癌无骨转移组患者的年龄、组织学分型、组织学分级、病理分期及淋巴结转移情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。另选取64例健康体检女性作为健康组，年龄26～65岁，平均（47.21±9.34）岁。3组研究对象的年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。根据骨转移病灶数目将卵巢癌骨转移患者分为4组，骨转移病灶≤6个为A组，6个＜骨转移病灶≤20个为B组，20个＜骨转移病灶≤30个为C组，骨转移病灶＞30个为D组。本研究经吉林大学第二医院伦理委员会审批通过，所有研究对象均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 研究方法

血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平检测：卵巢癌患者于入院第2天，健康体检者于体检当日，空腹抽取静脉血5 ml，离心后-80℃保存，采用全自动免疫分析仪（购自法国bioMerieux公司）测定血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平。

治疗方法：卵巢癌骨转移患者及无骨转移患者根据病情给予化疗、癌痛治疗或双磷酸盐骨保护治疗。

1.3 随访

对卵巢癌骨转移患者随访1年，根据死亡情况分为死亡组和未死亡组，比较两组患者入院时的血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对-数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用LSD-t检验，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组研究对象血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平的比较

卵巢癌骨转移组、卵巢癌无骨转移组和健康组患者的血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。卵巢癌骨转移组患者的血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平均高于卵巢癌无骨转移组和健康组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；卵巢癌无骨转移组和健康组的血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 3组研究对象-血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平的比较（ng/ml，±s）

表1 3组研究对象-血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平的比较（ng/ml，±s）

注：*与卵巢癌骨转移组比较，P＜0.05

组别 β-CTx N-MID β-Crosslaps

2.2 不同骨转移病灶数目的卵巢癌骨转移患者血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平的比较

A组、B组、C组、D组卵巢癌骨转移患者的血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）；随着骨转移病灶数目的增加，患者的血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平均逐渐升高，4组间两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 不同骨转移病灶数目的卵巢癌骨转移患者血清-β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平的比较（ng/ml，±s）

表2 不同骨转移病灶数目的卵巢癌骨转移患者血清-β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平的比较（ng/ml，±s）

注：a与A组比较，P＜0.05；b与B组比较，P＜0.05，c与C组比较，P＜0.05

组别 β-CTx N-MID β-Crosslaps

2.3 不同预后情况的卵巢癌骨转移患者入院时血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平的比较

随访1年，64例卵巢癌骨转移患者中，13例（20.31%）患者死亡，51例（79.69%）患者未死亡。未死亡组患者入院时的血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平均明显低于死亡组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 不同预后情况的卵巢癌骨转移患者入院时血清-β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平的比较（ng/ml，±s）

表3 不同预后情况的卵巢癌骨转移患者入院时血清-β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平的比较（ng/ml，±s）

组别 β-CTx N-MID β-Crosslaps

3 讨论

卵巢癌转移至骨组织由多种因素共同导致，尤其是肿瘤细胞与骨组织之间的相互作用，对骨转移的发生起到了主导作用[6-7]。有研究认为，卵巢癌骨转移的发生以及对骨组织的损伤可能是由于卵巢癌细胞转移至骨组织后导致机体产生部分可溶性介质，这些介质释放后激活了破骨细胞和成骨细胞，破坏了骨代谢的微环境，导致顽固性骨痛、病理性骨折等[8]。因此，卵巢癌骨转移的发生可能会导致骨代谢标志物水平的改变，并且这种改变早于影像学上的形态改变。本研究对卵巢癌骨转移患者的主要骨代谢标志物水平进行分析，结果发现，卵巢癌骨转移组患者的血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平均高于卵巢癌无骨转移组和健康组（P＜0.05），但卵巢癌无骨转移组和健康组的血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；随着骨转移病灶数目的增加，卵巢癌骨转移患者的血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平逐渐升高（P＜0.05），提示血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps可以在一定程度上预测卵巢癌骨转移的发生，并可对骨转移病情进行评价。β-CTx是一种骨吸收标志物，在破骨细胞介导的骨吸收过程中，I型胶原羧基端肽（collagen carboxyl terminal peptide，CTx）被释放到血液中，并降解成为β-CTx，因此，β-CTx可以有效反映骨吸收的代谢情况[9-10]。β-Crosslaps也是I型胶原蛋白的羧基末端降解产物，由于成熟的I型胶原易β异构化，在骨重吸收期间α和β-Crosslaps形成交联，可以反映骨重吸收情况[11-12]。N-MID是存在于骨基质中的一种重要的特异性非胶原蛋白，是骨钙素被外周血中蛋白酶水解后的N端片段，其含量与各种骨代谢紊乱中的骨转换率有密切的关系，可以有效反映骨生成情况[13]。骨生成指标与骨吸收指标同时升高，说明骨转移时骨形成与骨吸收同时存在，破骨细胞不断清除旧骨，成骨细胞形成类骨质并进行矿化的两个过程在时间和空间上紧密耦联并发生在同一重建单位中。当恶性肿瘤骨转移时，由于肿瘤细胞的生长与侵袭，导致这一平衡被破坏，各种与骨转换相关的调节因子发生变化，骨代谢指标也发生变化[14-15]。因此，血清β-CTx、NMID及β-Crosslaps三种标志物对卵巢癌骨转移的诊断和病情评估具有重要意义。本研究对不同预后情况的卵巢癌骨转移患者的血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平进行分析，结果发现，1年后未死亡组患者入院时的血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平均明显低于死亡组患者（P＜0.01），提示卵巢癌骨转移患者的血清β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平可在一定程度上预测患者预后。综上所述，卵巢癌发生骨转移时，血清骨代谢标志物β-CTx、N-MID及β-Crosslaps水平均发生改变，其对疾病的诊断、病情评估及预后预测具有重要价值。