特发性膜性肾病发病机制研究进展

2019-03-19夏钰晰孟思妤姚天明郑红光

创伤与急危重病医学 2019年2期

常莉，夏钰晰，孟思妤，姚天明,，郑红光

1.沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，辽宁沈阳 110016；2.北部战区总医院肾脏病科，辽宁沈阳 110016

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)是成人肾病综合征中的一种特殊病理分型，发病率占成人原发性肾病综合征的70%，其发病机制尚未完全清楚。IMN以肾小球基底膜弥漫性增厚，上皮下免疫复合物沉积为主要病理特点，临床表现主要是蛋白尿、低蛋白血症等。有研究表明，IMN在足细胞膜上形成抗原抗体复合物，并沉积于肾小球基底膜上皮细胞下，进而激活补体引起肾损害[1]。靶抗原、循环抗体、补体激活等致病因素国内外已进行了较为深入的研究[2-6]。除此之外，易感基因及环境污染等因素也可能参与其中[7-8]，具体机制尚待进一步阐明。本研究对IMN发病机制的研究进展作一综述。现报道如下。

1 足细胞靶抗原

2009年，Beck等[2]在成人IMN肾组织中首次发现M型磷脂酶A2受体(M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R)。磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)是广泛分布于人体各器官的一组酶系，包括细胞质型磷脂酶A2、非钙依赖型磷脂酶A2和分泌型磷脂酶A2(secreted phospholipase A2,sPLA2)。其中，sPLA2通过与PLA2R结合以实现其生物功能[9]。PLA2R逐渐成为诊断和治疗IMN的标志物[10]。2014年，Tomas等[11]发现了不同于PLA2R的抗原，命名为1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondin type-1 domain-containing7A,THSD7A)，THSD7A主要分布于肾小球足细胞的基底面，足细胞内吞室、足突和裂隙膜[3]，是IMN发病的第二靶抗原，针对该抗原的特异性自身抗体亚型以免疫球蛋白G4为主。

此外，Ronco等[12]研究显示，5岁以下患儿血清中的抗牛血清白蛋白抗体滴度较高，纯化出的阳离子抗牛血清白蛋白进入血液循环后与肾小球毛细血管壁上的阴离子结合，形成免疫复合物，造成足细胞损伤。同年，Bruschi等[13]在部分IMN患者血清中检测到与α-烯醇化酶相对应的免疫球蛋白G4抗体，推测α-烯醇化酶也可能是IMN的靶抗原之一。但是α-烯醇化酶对IMN的特异性较低[14]。此外，醛糖还原酶和超氧化物歧化酶也是导致IMN的抗原成分[15]。

2 循环抗体

抗PLA2R抗体及抗THSD7A抗体可作为诊断IMN的特异性指标。70%的IMN患者血清中存在抗PLA2R抗体，而非IMN患者及健康组中很少出现[4]，且抗PLA2R抗体只在IMN患者血循环中被发现，在继发性膜性肾病(secondary membranous nephropathy,SMN)患者中表达很少，提示了抗PLA2R抗体可作为区分IMN与SMN的理想标志物。抗PLA2R抗体对诊断IMN具有高特异性、高灵敏度[16]。Pourcine等[17]发现,将PLA2R和PLA2R抗体结合起来会增加诊断IMN的灵敏度。

与抗PLA2R抗体类似，抗THSD7A抗体通过结合肾小球足细胞足突表面的THSD7A抗原，形成抗原抗体复合物以激活补体系统，进而形成膜攻击复合物C5b-9，损伤肾小球足细胞，破坏肾小球的滤过屏障，从而导致机体产生蛋白尿。有研究表明，IMN患者中抗THSD7A抗体检出率不高，该抗体对IMN诊断具有较高的特异性，诊断准确性良好，抗THSD7A抗体可反映IMN的活动性[18]。Hoxha等[5]发现，在198例IMN患者中，有4例THSD7A抗体呈阳性，157例PLA2R抗体呈阳性，不存在有患者两种抗体均呈阳性的情况，由此推测，抗THSD7A抗体可作为PLA2R抗体呈阴性患者的诊断指标。THSD7A抗体作为最新发现的IMN自身抗体，对分析抗PLA2R抗体阴性的IMN患者有重要意义。

3 激活补体系统

补体系统是依赖于丝氨酸蛋白酶的一系列酶解级联反应，可以通过3种不同的途径激活：依赖抗原抗体复合物启动的经典途径、甘露糖结合凝集素介导的凝集素途径，以及由B、D、P因子及细菌调节素介导的旁路途径。3种途径均可产生C3转化酶(C4b2a和C3bBbP)，将补体C3裂解成C3a和C3b，C3b在C5转化酶(C4b2b3b和C3bBb3b)的作用下将补体C5裂解成C5b，进而在补体C6、C7、C8、C9的作用下产生膜攻击复合物C5b-9[6]。C5b-9会造成足细胞损伤，而足细胞的损伤会产生蛋白尿等症状。

3种途径依次活化C3、C5，通过正反馈调节，C5活化后的补体以非蛋白酶解的形式存在，并组装形成膜攻击复合物后直接抵御病原菌。但是这3种途径在各自的启动激活物质上又有所区分。

3.1 经典途径经典途径的激活是通过C1q与免疫复合物(immune complex,IC)沉积结合来激活C1,其亚单位C1r和C1s可作用于C4和C2，进而形成C3转化酶C4b2a作用于C3，生成C5转化酶C4b2a3b作用于C5，使C5被活化成C5a和C5b，其中C5b会与C6、C7、C8、C9分别结合，最终形成膜攻击复合物C5b-9，造成足细胞损伤[6]。但有研究表明，部分IMN患者在肾活检时发现肾小球基底膜上皮下无C1q的沉积[19]。2009年，Beck等[2]在IMN肾小球足细胞下发现沉积的免疫球蛋白G4，其与C1q无结合活性，并且降低IgG1与C1q的结合率。因此，可以推测IMN可能并未通过经典途径参与补体的激活。

2013年，Huang等[20]研究发现，在免疫复合物沉积区有免疫球蛋白G其他亚型的存在，免疫球蛋白G1在早期免疫复合物沉积中约占64%，在之后的分期中免疫复合物主要为免疫球蛋白G4，此时C1q沉积与免疫球蛋白G4呈现负相关。由此猜测IMN早期可能有经典途径的参与。免疫球蛋白G4沉积普遍存在于成人IMN患者肾组织中[21]。雷丽[22]研究发现，IMN患者外周血B细胞Fcγ受体ⅡB的表达水平与血清IgG水平呈正相关。

3.2 凝集素途径凝集素途径不依赖于抗体，激活物是甘露糖结合凝集素(mannose binding lectin，MBL)和病原体甘露糖残基，其在丝氨酸蛋白酶(Mannan-binding lectin-associated serine protease，MASP)的作用下，形成MBL结合的MASP，MASP与经典途径中C1亚单位C1r和C1s的作用相当，可完成该途径的激活。

近年来，对IMN补体相关机制的研究重点转向某一途径与其他机制共同作用。王晨[23]对血清MBL、MBL结合的MASP-1、MASP-2、C5Bb-9水平及抗PLA2R抗体的含量进行检测，结果显示补体凝集素途径关键因子MASP-1、MASP-2在IMN患者血清中水平与健康者中存在显著差异，补体凝集素途径活化可能参与IMN的发病过程。陈春红[24]探讨了肾组织免疫球蛋白G、补体C3、PLA2R在IMN患者中的特点，发现肾组织中C3沉积含量和PLA2R阳性可能与肾脏损害较重有关。此外，MASP-1、MASP-2和抗PLA2R抗体联合检测可以提高IMN的诊断效能[23]。

3.3 旁路途径旁路途径类似于凝集素途径，不依赖于抗体，是由病原微生物等提供接触表面，从C3开始激活。其不经C1、C4、C2活化，在B、D、P因子的参与下，直接由C3b与激活物结合而启动补体酶促连锁反应，产生一系列生物学效应，最终导致细胞溶解破坏。Yang等[25]在肾组织PLA2R抗体呈阳性的患者血标本中发现补体MBL途径激活参与的同时，B因子在肾组织PLA2R抗体阳性患者血中的较阴性患者比例高，认为此过程还伴有旁路途径的激活参与。但是对于旁路途径激活导致的IMN，其机制尚不清楚，有待进一步研究。IMN发病机制与补体系统的激活密切相关，补体在IMN的发展过程中起着重要作用，但其机制复杂，有待进一步研究。