王佳蓓 陈风 刘莹 王涤非

1中国医科大学附属第一医院老年医学内分泌科，沈阳 110001； 2中国医科大学，沈阳 110013

Nur77孤儿核受体有一个DNA结合域和一个配体结合域，它们通过与调节靶基因的区域连接来激活或抑制基因的表达。核受体的配体包括一些常见的代谢产物，如脂肪酸、甾醇以及胆汁酸。因此，核受体是通过诱导靶基因的表达来调节代谢的[1]。Nur77能够调控糖原合成,是调节糖代谢途径中不可或缺的中间环节;也可与脂肪细胞合成、分化中一些相关基因存在相互反应,从而在脂肪细胞中产生重要作用，其还是机体维持能量平衡非常重要的调控因子。因此,许多可激动NR4A合成的天然化学物质,如6-巯基嘌呤、前列腺素A2、苯并咪唑衍生物、二吲哚基甲烷衍生物等,可能是未来治疗代谢性疾病的潜在药物[2]。Nur77广泛表达于各个组织，且在机体的新陈代谢、以及生理病理过程中发挥重要作用，并与糖尿病、肥胖、血脂异常、心血管疾病等的发生、发展密切相关。

1 Nur77调节葡萄糖代谢

1.1 Nur77在肝脏中调节糖代谢 肝脏是人体内物质代谢最活跃的器官，参与糖类、脂类、蛋白质及其他多种生物活性物质、药物和毒物的代谢,是人体的代谢中心。在肝脏中，Nur77是糖异生的转录调控者。当机体处于饥饿、禁食或胰高血糖素刺激状态下，肝脏中的Nur77受体含量明显增加。而且，在糖尿病模型小鼠出现病理性糖异生时，肝脏Nur77受体的表达量也上调。功能研究进一步表明，过表达Nur77可以使小鼠肝糖原合成和糖异生增加[3]。高胰岛素-正常血糖钳夹术研究显示，与对照组相比，Nur77缺乏大鼠的肝脏发生高脂饮食诱导的胰岛素抵抗。Nur77在体内的异位表达会增强肝糖异生和增加血浆葡萄糖。过表达Nur77可以刺激肝脏的糖异生，其通过上调催化该途径的葡萄糖6-磷酸酶、果糖1,6-二磷酸酶和烯醇化酶3，导致小鼠葡萄糖产生增加[3]。

1.2 Nur77在骨骼肌中调节糖代谢 在骨骼肌中，NR4A受体可由生长因子、β肾上腺素能信号以及耐力运动诱导。在C2C12骨骼肌细胞中，过表达Nur77可使参与糖代谢的基因表达增加。与此对应的是，在Nur77基因敲除的小鼠骨骼肌细胞中，与糖利用相关的基因表达下降，包括与糖异生相关的葡萄糖6-磷酸酶、果糖1,6-二磷酸酯酶、肌肉果糖二磷酸酶、烯醇化酶3，与糖酵解相关的己糖激酶、磷酸果糖激酶，以及葡萄糖转运蛋白4[4]。这些基因的共同特点是其启动子上均含有可与Nur77结合的NBRE(AAAGGTCA)反应元件。研究发现，高脂饮食喂养小鼠发生胰岛素抵抗后，骨骼肌过表达Nur77，同时葡萄糖的摄取及糖原合成明显增加。此外，他们还对肥胖男性患者骨骼肌进行活组织检查，与较瘦男性相比，其Nur77的表达含量明显降低，说明Nur77的表达与体脂含量、胰岛素敏感性明显呈正相关[5]。另有研究结果显示，高脂饮食喂养的Nur77基因敲除小鼠，其骨骼肌中葡萄糖转运蛋白4 的表达降低，也更易出现胰岛素抵抗的表现[6]。

1.3 Nur77在肾上腺中调节糖代谢 研究发现，在运动状态下，Nur77表达增加主要是因为肾上腺素系统被激活后受到cAMP-蛋白激酶A-cAMP反应元件结合蛋白通路的影响，也受到钙离子聚集激活蛋白激酶C通路的影响[7]。而在发生胰岛素抵抗的小鼠骨骼肌细胞中，Nur77表达水平下降主要是因为对肾上腺素反应敏感性下降。因此，肾上腺素的分泌影响Nur77的表达，进而影响胰岛素抵抗[8]。

1.4 Nur77在胰岛β细胞中调节糖代谢 Nur77通过上调生存蛋白的表达和下调增强子结合蛋白(CHOP)的表达，从而保护胰岛β细胞免受内质网应激介导的细胞凋亡，进而调节胰岛素的分泌[9]。过表达Nur77可以诱导胰岛β细胞增殖，敲除Nur77基因会导致β细胞数量显著减少。并且β细胞Nur77表达降低会阻碍线粒体的呼吸作用和胰岛素的分泌[10]。NKX6.1在成熟的胰岛中过表达，会导致葡萄糖刺激胰岛素的分泌增加以及增强β细胞的增殖。NKX6.1激活β细胞增殖是通过诱导NR4A1的表达，然后诱导细胞周期蛋白的表达，导致细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂1a(p21)的退化。该研究证实了一个独特的双向刺激β细胞增殖的信号通路，为功能性β细胞的增殖提供了一些独特的方式[11]。Nur77和FoxO1通过蛋白质相互作用的方式，抑制人胰岛β细胞的胰岛素分泌，从而调节葡萄糖体内平衡。Nur77在多种细胞及组织中调节糖代谢，为糖尿病的治疗提供了新的方向。

2 Nur77调节脂代谢

许多研究证明，NR4A在调节脂代谢中有直接作用。在骨骼肌细胞中，Nur77可以控制小鼠骨骼肌脂肪分解。在过表达Nur77的小鼠血浆中，Nur77通过降低脂质调控因子固醇调节原件结合蛋白-1c使低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白水平降低，从而降低肝脏中甘油三酯水平，而且Nur77低表达的小鼠更容易患脂肪肝。在肝脏中，Nur77可以下调肝脏中与脂代谢相关基因的表达，如固醇调节元件结合蛋白(SREBP)-1c、三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族成员(ABCG)5、ABCG8、硬脂酸辅酶A去饱和酶1、肝细胞脂肪酶、载脂蛋白B和载脂蛋白E，进而降低肝脏中甘油三酯水平[12]。在一项对3T3-L1前脂肪细胞的实验中通过过表达Nur77受体发现，脂肪细胞的分化过程显著加快，尤其是Nur77对其分化的影响更稳定。在3T3-L1细胞分化的初始阶段，Nur77的mRNA和蛋白质的表达水平增加，进一步影响细胞周期蛋白D和E的表达，最终使3T3-L1前脂肪细胞向脂肪细胞分化加快。可见，Nur77受体可能通过抑制3T3-L1细胞的有丝分裂而影响其分化[13]。除此以外，Nur77受体还与其他影响脂肪细胞分化的信号转导通路相关联，如Nur77与Wnt信号转导通路及糖皮质激素受体有相互作用的关系，后两者被认为在脂肪合成过程中有重要作用[14]。已有研究表明，在长期以高脂饮食喂养的雄性和雌性Nur77缺乏的小鼠中，雌性小鼠白色脂肪的脂肪分解减少，体重和脂肪量都有所增加，而雄性小鼠未见明显改变。表明Nur77是一种以性别特异性方式调节脂肪组织脂代谢的调节因子，可增加对高脂饮食诱导肥胖的敏感性[15]。在动脉粥样硬化组织以及巨噬细胞中，Nur77可以减少脂质摄入，并减少炎性反应。在小鼠卵巢颗粒细胞中，Nur77可促进调节糖、脂代谢因子的表达，其中糖代谢因子包括葡萄糖转运蛋白4、重组人肌肉磷酸果糖激酶、重组人2， 3 二磷酸甘油酸变旋酶、磷酸甘油酸变位酶2、骨骼肌烯醇化酶，脂肪代谢的因子包括脂联素受体2、解耦联蛋白(UCP)-2、CD36[16]。

3 Nur77调节能量代谢

维持机体能量平衡需要依靠棕色脂肪组织的解耦联作用。研究表明，寒冷及β肾上腺素能受体可刺激Nur77的表达，在棕色脂肪组织中，Nur77对UCP-1启动子有抑制作用，但是Nur77抑制UCP-1的途径尚未可知[17]。另一方面，Nur77可影响食物摄入。Nur77能影响神经中枢对能量代谢的调控，在小鼠中枢中注入Nur77能抑制食物的摄入，导致体重减轻。总之，Nur77是机体维持能量代谢平衡和调控食物摄入时非常重要的调控因子，但目前调控机制尚不明确[18]。白色脂肪棕色化可预防衰老已成为近期研究热点，有研究表明，Nur77在其中发挥着重要作用，但是其作用途径、机制尚未可知，这为Nur77在能量代谢方面开辟了新的方向。

4 Nur77与代谢性疾病

越来越多的证据表明，在肝脏、骨骼肌、胰岛β细胞等组织及细胞中，Nur77不仅可有效改善胰岛素抵抗，还可在应激状态下促进胰岛素的分泌[19]。运动是2型糖尿病治疗的重要组成部分，因为它有助于提高胰岛素敏感性[20]。耐力运动后，NR4A mRNA水平在骨骼肌中迅速增加。低强度运动引起大鼠骨骼肌中NR4A表达增加，这是肌肉电刺激重现的结果。相比之下，制动可以降低NR4A mRNA和蛋白水平[19]。

肥胖是体内脂肪积聚过多而呈现的一种状态，大多数肥胖患者都伴随着糖、脂代谢紊乱。已有研究表明，与对照组相比,Zucker糖尿病肥胖大鼠的骨骼肌和脂肪组织中NR4A mRNA水平降低。此外，与标准饲料样本相比，饲喂高脂饮食的大鼠肌肉中Nur77的表达减少50%[21]。在人体中，NR4A的表达似乎受到体重和脂肪量的不同影响。严重肥胖患者的皮下脂肪组织中的NR4A mRNA水平显著升高，而体重较低的对照组则显著降低，而减重手术和脂肪减少术后1年则正常化。NR4A表达增加可能促进肥胖的发生，但其作用机制还未可知[22]。

高脂血症是心、脑血管疾病重要的危险因素。动脉粥样硬化斑块中有丰富的脂肪、胆固醇和钙质，随着脂质的沉着、复合糖类的集聚、纤维组织增生和钙的沉积，血管弹性降低，进而发展为动脉粥样硬化。Nur77可抑制平滑肌细胞的异常增殖以及巨噬细胞摄取氧化型低密度脂蛋白，从而减轻氧化型低密度脂蛋白诱导的炎性反应[23]。同时可降低血脂水平，对内皮细胞起保护作用[24]。

总之，Nur77具有组织特异性，在多种组织细胞中调节代谢并参与代谢性疾病的发展。Nur77在肝脏、骨骼肌、肾上腺、胰岛β细胞中是葡萄糖合成、摄取及糖异生的有效调节剂，可以通过调节胰岛素分泌及胰岛素抵抗，维持体内葡萄糖稳态。Nur77可以控制肌肉脂肪分解，调节血浆胆固醇水平，控制脂肪细胞的生成、分化以及脂肪组织和肝脏组织的脂代谢，从而维持体内脂代谢稳态。在脂肪组织中，Nur77还对能量代谢发挥重要作用。因此，加深Nur77在代谢过程中作用的认识，可能会为临床治疗代谢性疾病提供新的治疗靶点和思路。