刘燕晶 张帆

北京大学深圳医院内分泌科，深圳 518000

甲状腺功能亢进症(甲亢)是常见的内分泌疾病，是由多种原因导致的甲状腺激素水平升高所致的高代谢群，累及循环、神经、消化系统等。肝脏在甲状腺激素的分泌、贮存、运输和代谢途径中，均起着重要作用。首先，甲状腺球蛋白和甲状腺激素活性酶是由肝脏合成的；其次，肝脏也是甲状腺激素作用的靶器官；此外，肝脏还是甲状腺激素代谢的重要场所。因此，甲亢也会导致肝损害。甲亢导致肝损害的机制复杂，进展迅速，本文对其做如下综述。

1 肝细胞缺氧

在甲亢的高代谢状态下，虽然心输出量有所增加，但肝脏血流没有相应的增加，使得肝脏及其他内脏组织耗氧量明显增加，从而导致肝脏缺氧和自由基损伤[1-3]。尤其是肝小叶中央区域细胞供氧相对不足，导致肝小叶中央区域肝细胞缺氧坏死[4]。而且，增加的氧气消耗和减少的灌注会造成线粒体供能障碍。甲状腺激素通过促进肝细胞膜Na+-K+-ATP酶及线粒体氧化磷酸化反应，使得线粒体代谢所需的耗氧量增加，从而导致肝细胞耗氧量增加，引起组织缺氧，造成甲亢患者肝功能异常[1,5]。不仅如此，甲亢越重的患者肝细胞缺氧越明显，肝功能损害也更严重[4]。

2 氧化应激

Pasyechko等[6]研究发现，过量的甲状腺激素对肝脏的浆细胞和胞内膜造成明显损害，进而影响肝功能。超微结构受损的主要表现为细胞核呈波浪形，核周空间增大，细胞核密度改变，内质网和高尔基体分裂、真空化，毛细血管扩张，微绒毛消失，线粒体呈现多样性，溶解酶数量显著增加，细胞质中出现自噬体。不仅如此，甲状腺毒症的持续时间越久，肝细胞的超微结构损害越严重。病理机制与脂质过氧化的激活、抗氧化防御活性的降低相关。Videla等[7]研究发现，L-3,3,′5-三碘甲状腺原氨酸可以诱导蛋白质反应，在肝脏氧化应激过程中起着重要作用。

3 酶活性改变

血循环中过多的甲状腺激素显著降低细胞色素P450(CYP450)、谷胱甘肽水平及谷胱甘肽-S-转移酶活性，从而改变肝内相关酶的活性。研究发现，甲亢时胆汁的流速增加30% ～40%，胆汁中胆红素的最大浓度减少23% ～28%[8]。因为甲亢会降低胆红素的葡萄糖醛酸转移酶活性，导致胆汁和血浆中双结合胆红素与单结合胆红素的比例减少，造成肝脏和血浆中结合胆红素与总胆红素的比例降低。Videla等[7]认为，甲亢状态下库普弗细胞(Kuffer cell)增生，会增加血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平，使得肝内还原型谷胱甘肽(GSH)耗竭，显著促进硫代巴比妥酸反应物(TBARS)形成，从而增加标志着肝脏氧化应激反应程度的TBARS/GSH比值，导致肝内酵母多糖介导的化学荧光反应增强。

4 甲状腺激素

甲亢时，过多的甲状腺激素直接对肝脏产生毒性作用，增加肝脏对缺氧、感染的敏感性，造成肝损害[3,6]。也有研究表明，甲亢时，异常增多的甲状腺激素经肝脏降解，从而增加了肝脏负担，引起肝细胞变性和坏死，导致肝损害。甲亢性肝损害时，尤其是脂肪变性的肝细胞，使得甲状腺球蛋白合成减少，导致游离甲状腺激素增加，促进甲状腺激素生物活性增强，进一步加剧肝损害。甲亢危象时，由于机体代谢急剧增加，甲状腺激素对肝脏的损害更加显著。

5 血流动力

甲亢患者肝动脉、肝静脉、门静脉的血流动力学异常。甲亢时，过量的甲状腺激素提高了机体的基础代谢率，兴奋了交感神经，造成心脏收缩力增强、心率增快，从而促使心排量增加，直接导致肝动脉血流速度增快[8-9]。不仅如此，异常增多的甲状腺激素使得机体处于高分解代谢状态，造成体内新陈代谢产物蓄积，导致周围血管平滑肌松弛，促使周围血管舒张，引起全身血管阻力降低，间接导致动脉血流速度增快[9]。因为直接和间接原因导致了甲亢患者动脉流速增快、血流量增加，破坏了肝动脉分支与门静脉分支的压力调节机制，造成肝内压力过高，促使肝血窦充血、扩张、出血，从而压迫了周围的肝细胞，最终导致肝损害。

6 并发心脏疾病

Vargas-Uricoechea等[8]发现，T3直接刺激了肝脏血管紧张素原的合成，增强了心脏肾素mRNA的表达，从而提高了心脏中肾素和血管紧张素Ⅱ的水平。研究认为，甲亢时β肾上腺素能受体密度增加，从而提高了机体对儿茶酚胺的敏感性[10]。当甲亢患者合并心脏病、心力衰竭等并发症时，会增加肝脏负担和引起循环障碍，导致肝静脉淤血，诱发肝细胞缺氧，出现肝细胞变性坏死，造成肝损害[1]。

7 抗甲状腺药物

7.1 药物代谢 研究发现，丙基硫氧嘧啶通过葡萄糖醛酸反应进行代谢，体内的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)会促进葡萄糖醛酸反应，但人体的UGTs活性具有多态性，不同人之间UGTs活性的差异会造成抗甲状腺药物的药物动力学变化，从而导致肝损害。甲巯咪唑主要依靠CYP450和黄素蛋白混合功能氧化酶进行代谢，甲巯咪唑通过CYP450代谢成为N-甲基硫脲和乙二醛两个主要产物，N-甲基硫脲进一步被黄素蛋白混合功能氧化酶所氧化，代谢成为亚硫酸和亚磺酸。N-甲基硫脲是甲巯咪唑引起肝功能异常的主要活性代谢物；而亚磺酸通过高亲电性和细胞亲核位点进行不可逆的结合，也可能导致肝损害；此外，在小鼠肝细胞的体外模型中，发现乙二醛和肝损害有关。

7.2 细胞内目标 抗甲状腺药物通过攻击细胞内目标从而诱导细胞毒性，线粒体和蛋白是其主要攻击目标。

对丙基硫氧嘧啶诱导肝损害的研究发现，线粒体的大小和形状发生改变，诱发了巨大线粒体。另外，丙基硫氧嘧啶所致肝损害的线粒体内膜、外膜及其基质均破裂。因为线粒体在调节细胞功能、细胞凋亡和细胞死亡中起关键作用，丙基硫氧嘧啶通过损害细胞线粒体进而导致肝损害。甲巯咪唑通过其活性代谢产物乙二醛引起线粒体膜电位衰竭，从而造成肝损害[11]。

不同的酶等关键蛋白被外源物质攻击时会导致细胞毒性。过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、谷胱甘肽转移酶(GST)和过氧化物歧化酶是抗甲状腺药物的主要目标，它们可以诱导细胞功能衰竭和细胞毒性。丙基硫氧嘧啶及其硫酸盐结合物抑制了GST、GPx的水平。外源性物质的抗氧化酶活性可能导致活性氧簇的增加，活性氧簇的产生与许多化学物质引起的肝损害有关，细胞活性氧簇的增加会导致氧化应激状态，从而损害细胞，尤其是防御机制薄弱的细胞，脂质过氧化是活性氧簇或活性代谢物形成的结果。许多研究表明，甲巯咪唑引起的细胞毒性伴随着活性氧簇的形成、脂质过氧化和谷胱甘肽的耗竭[12]。

8 小结

甲亢性肝损害的发生影响因素较多且复杂，主要与肝细胞缺氧、氧化应激、酶活性、甲状腺激素、血流动力、并发心脏疾病、抗甲状腺药物相关。针对上述发生机制，及时发现、诊断和积极控制甲亢，是治疗甲亢性肝损害的关键。相信随着甲亢性肝损害发生机制的研究深入，现有的治疗方案将不断完善，整体治疗效果会有很大提高。