孙 亚 夏小雯 蔡亚伟 高明周 胡明会 乔明琦

(1 山东中医药大学中医学院，济南市 250355，电子邮箱:819151051@qq.com；2 山东中医药大学中医学院中医基础理论研究所，济南市 250355;3 山东中医药大学，济南市 250355)

【提要】 围绝经期综合征发生于女性绝经前后，卵巢功能衰退、雌激素水平下降是导致其发生的首要因素，近期症状主要有潮热汗出、神经精神症状，远期症状主要有骨质疏松、心血管疾病和性功能障碍等。激素替代疗法(HRT)是目前公认的治疗围绝经期综合征的有效方法，但HRT可能存在致癌隐患。近年来，关于性激素前体脱氢表雄酮(DHEA)治疗围绝经期综合征的研究取得了很大的进展，国内外许多研究均证明DHEA对围绝经期综合征具有积极作用，可以减少潮热汗出，提高记忆力和认知功能，刺激骨生长，降低围绝经期女性心血管疾病的发病率，改善外阴阴道萎缩导致的性功能障碍等，而且副作用少。本文从DHEA对围绝经期综合征的潮热汗出、神经精神症状、骨质疏松、心血管疾病和外阴阴道萎缩方面的影响进行综述。

调查显示，超过40%的围绝经期女性会有不同程度的健康问题，对生活质量产生负面影响[1]，如影响睡眠、工作和休闲活动等日常活动，所以，改善围绝经期妇女的生活质量和身心健康是当今社会亟须解决的一个问题。围绝经期综合征又称更年期综合征(menopausal syndrome，MPS)，指妇女围绝经期和绝经后期以性激素波动或减少所致的一系列以自主神经系统功能紊乱为主，伴随神经心理症状的一组症候群。激素替代疗法(hormone replacement therapy，HRT)是目前公认的治疗MPS的有效方法，但研究发现HRT可能存在致癌隐患[2]。近年来，国内外许多研究均证明性激素前体脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)对MPS有积极作用，可以减少潮热汗出，提高记忆力和认知功能，刺激骨生长，降低围绝经期女性心血管疾病的发病率，改善外阴阴道萎缩(vulvovaginal atrophy,VVA)导致的性功能障碍等，而且副作用少。本文将从DHEA对MPS的潮热汗出、神经精神症状、骨质疏松、心血管疾病和VVA方面的影响进行综述。

1 HRT与DHEA

HRT是目前广泛使用且公认的治疗MPS的有效方法，可以减少心血管疾病、老年痴呆的发病率，增加骨密度，减少骨质疏松的发生率等[3-4]。然而，HRT也存在一定的禁忌证和风险，例如合并脑出血、急性肝病及重度肝功能受损、肾功能不全等的MPS患者不宜采用HRT治疗，也有部分患者不愿使用激素或者不耐受激素。

DHEA是性类固醇激素合成的前体物质，可在外周组织转化为性激素，是女性绝经后性激素的主要来源，对治疗围绝经期女性因性激素缺乏所致的各种症状均有积极作用。与HRT相比，DHEA补充疗法的优点是可以提高体内雄激素水平，对由于雄激素缺乏引起的症状有治疗效果；与其他雄激素化合物相比，DHEA的优点是生理剂量下的DHEA仅在特定内分泌靶组织中转化为雄激素或雌激素，使其他组织不受影响，从而减少了全身使用性激素的潜在副作用。

2 DHEA对MPS主要症状的影响

2.1 DHEA对MPS患者潮热汗出的影响 潮热汗出是围绝经期妇女最突出的特征性症状，由血管舒缩功能不稳定引起，超过75%的自然绝经或人工绝经妇女均会出现，易导致睡眠质量低下及神经、机体功能紊乱等，影响工作和生活质量。研究证明，DHEA有控制血管舒缩功能的作用，6个月内连续每天使用50 mg DHEA，血管舒缩症状得到显著改善[5]。国外研究表明，DHEA可以预防绝经后的血管舒缩症，减少潮热症状[6-7]。而关于DHEA治疗MPS的潮热汗出，国内外的实验研究较少，而且研究时间均较久远，其有效性和具体作用机制均不明确，故目前需要利用现有的测量技术进行更多前瞻性实验，对其具体作用机制进行进一步的探索。

2.2 DHEA对MPS患者神经精神症状的影响 自主神经系统功能紊乱伴有神经心理症状的症候群是MPS最为常见的并发症，约75%的围绝经期女性有神经精神障碍，分为兴奋型和抑郁型两种，同时伴有记忆力减退、认知功能障碍等症状，严重者可发展成阿尔茨海默病，是影响围绝经期女性生活质量的一个重要因素[8]。DHEA在不同的实验模型中均被证明具有神经保护作用，可以改善动物的认知功能。例如，有研究发现，DHEA可以增加海马体内乙酰胆碱的释放，改善认知活动，影响神经的退行性过程[9]。de Menezes等[10]等通过检索所有认知与DHEA及其代谢产物DHEA-S有关的文献，证明了DHEA与女性的认知功能、工作记忆、注意力和语言流利度之间存在正相关关系。Koyama等[9]通过对3044名注册女性护士进行长达23年的前瞻性研究，发现DHEA及其代谢产物DHEA-S与认知能力存在明显的正相关。Sorwell等[11]给予围绝经期恒河猴每日07：45口服DHEA 5 mg，治疗约2.5个月后,恒河猴的认知能力得到明显改善。Kritz-Silverstein等[12]的实验表明DHEA补充剂对健康老年人的认识无明显改善作用，正常老年人自身分泌量已满足机体要求，因此一般人不推荐补充DHEA。关于DHEA与围绝经期妇女精神状态的关系，多数的实验结果均证明其对中枢神经系统有多种正性作用，可以改善记忆力和神经敏锐度、执行能力和言语加工能力等认知功能。

2.3 DHEA对骨质疏松症的影响 围绝经期妇女因性激素水平下降，破骨细胞活性增强，骨吸收大于骨形成，骨密度降低，是骨质疏松症的高危人群。在动物模型和临床实验中均发现DHEA可以增加骨矿物质密度，刺激骨形成。例如，刘息平等[13]的临床实验发现人体内DHEA浓度与年龄呈负相关，DHEA与增龄引起的骨质疏松密切相关；与正常围绝经期妇女相比，骨质疏松患者血清中DHEA浓度明显偏低。Weiss等[14]在一项临床研究中纳入了58名65～75岁的女性，让其口服DHEA 50mg/d,连续服用104周，结果显示参与研究的女性骨密度增加了(3.6±0.7)%。王凌等[15]的研究表明，DHEA可有效促进成骨细胞增殖，改善骨形态，这为DHEA在绝经后骨质疏松的临床治疗提供了理论依据。DHEA治疗骨质疏松并不仅仅通过转化为雌激素这一条途径发挥作用,也可直接作用于免疫-骨代谢网络[15-16]。Zhang等[17]的研究结果表明DHEA是通过抑制破骨细胞活性介导骨吸收，改善骨量。

DHEA可以改善骨量，可能是通过以下三种方式实现：(1)DHEA可以在体内转化酶的作用下转化成雌激素，发挥改善骨量和调节骨代谢的作用；(2)DHEA促进成骨细胞的形成，在免疫-骨代谢网络直接发挥效应；(3)DHEA可以通过抑制破骨细胞活性或者调节靶位点基因的表达水平影响骨质代谢。DHEA对骨质疏松的积极作用是肯定的,其发挥作用的途径多种多样，然而其具体作用机制和途径还需更多的实验进行探索验证。

2.4 DHEA对MPS伴随心血管疾病的影响 大量流行病学资料显示，与相同年龄的男性相比，绝经前女性心血管疾病的患病率和死亡率均明显低于男性，而绝经后心血管的发病率迅速上升，绝经是导致女性心血管疾病发病率上升的重要因素[18]。围绝经期妇女常见的心血管疾病主要有动脉粥样硬化、脑卒中、高血压等。生理状态下性激素对脂质代谢具有调节作用，围绝经期女性全身脂肪含量及总脂肪比例明显升高[19-20],容易导致心血管疾病的发生。一些实验研究证明，正常水平的DHEA可以通过增强脂类分解代谢相关酶的活性，促进脂肪分解，减少脂肪沉淀，抑制动脉粥样硬化的形成，对心血管起到保护作用。例如，Creatsa等[21]测量120名年龄41～60岁的健康绝经后妇女血清DHEA含量，结果显示血清DHEA含量与动脉硬化程度呈负相关。Shufelt等[22]的研究表明年龄较大的女性体内血清DHEA的含量要低于年龄比较小的女性，而且低DHEA水平的女性有着更高的脑血管疾病患病率和死亡率，并且这可能与动脉粥样硬化有关。一些学者通过实验证明DHEA可以降低血清总胆固醇、高(低)密度脂蛋白和三酰甘油的水平[23-24]，但其具体作用机制尚不明确。

综上所述，围绝经期女性由于体内脂质类醇类物质过多，导致毛细血管堵塞，形成血栓，容易诱发心血管疾病，DHEA可以通过调节脂质代谢，降低心血管疾病发病率。

2.5 DHEA对MPS患者VVA的影响 围绝经期及绝经后女性VVA相关性功能障碍的发病率高达79.4%，其发病率是育龄期女性的3.2倍，绝经前后雌激素水平的下降是导致该病发病率上升的危险因素之一[25]。Archer等[26]认为与雌激素缺乏相关的VVA与血清DHEA水平随年龄下降有关。在一项多中心随机双盲对照实验中，216名绝经后女性随机接受以下DHEA浓度的阴道给药：0.0%(53名女性)、0.25%(3.25 mg/d DHEA，53名女性)、0.5%(6.5 mg/d DHEA，56名女性)及1.0%(13 mg/d DHEA，54名女性)，给药12周后发现6.5 mg/d DHEA可以有效改善痉挛性腹痛、阴道干涩症状，阴道局部给药对于阴道萎缩导致的一些症状有很好的治疗效果[27]。但口服DHEA治疗性功能障碍的效果目前存在不同的结论，有些实验结果显示口服DHEA可以治疗女性性功能障碍[28-29]，但一些实验得到相反的结果[31],Sauer等[31]通过回顾2015年以来发表的关于DHEA治疗围绝经期和绝经后妇女的研究及综述,未发现有关口服DHEA能改善女性性功能的新研究报告，却有许多研究证实了阴道给予DHEA治疗VVA的疗效确切。全身用药有其局限性且治疗效果不明确；阴道局部应用DHEA能改善VVA引起的性功能障碍，同时可以避免不良反应的发生，而且对血清DHEA含量的影响很小，可使其水平维持在绝经后的正常范围。研究显示，DHEA可通过雌激素和雄激素受体发挥生理作用，可以改善阴道成熟指数和阴道pH值[32]。因此治疗VVA时，阴道局部给药能达到更好的治疗效果。

2.6 DHEA的其他作用 DHEA的作用不局限于治疗MPS，它具有广泛的生理活性，可预防心血管、糖尿病等疾病，也可用于提高免疫力、抵抗细菌和病毒、延缓卵巢和机体的衰老、抗肿瘤等方面的治疗。临床上DHEA最常用于改善妇女生殖功能，在排卵障碍导致的不孕症、卵巢储备功能下降、降低各年龄段流产率方面均有重要且显著的作用[33-34]。

3 小 结

由于DHEA是女性绝经后性激素的重要来源，所以MPS出现的各种症状与DHEA都有或多或少的联系。DHEA在MPS治疗中发挥重要的作用，例如DHEA可以收缩血管、改善潮热汗出；DHEA可以明显改善围绝经期女性的认知功能和记忆力，预防老年痴呆；DHEA对由于性激素缺乏导致的骨质疏松有较好的治疗效果，特别是腰椎的骨量；DHEA可通过调节脂质代谢，降低绝经后女性的心血管疾病的发病率；DHEA阴道局部给药治疗VVA引起的性功能障碍有较好的效果，且不影响血清DHEA含量，副作用少。DHEA对其他因性激素缺乏导致的疾病都有改善作用。

虽然DHEA在MPS女性的个别症状的治疗中有重要意义，但仍然有一些问题尚未达成共识，比如：(1)给药剂量：值得一提的是，在人体内分泌系统中并无反馈元件来调节血清DHEA水平，外源性DHEA的补充量为多少最合适，需要寻找一个比较准确可靠的方式进行衡量。目前文献报道中对血管舒缩和骨质疏松最有效的口服剂量是50 mg/d，阴道局部给药治疗VVA的剂量为6.5 mg/d。(2)给药方式：什么样的给药方式可以使DHEA药效达到最好且副作用小。多数实验的给药方式是口服，但治疗VVA时阴道局部给药效果更好。(3)疗程：目前还未有研究明确表示补充DHEA应该持续多长时间才会达到治疗效果，多数实验的治疗时间都不相同。(4)副作用：虽然DHEA具有较高的安全性，但仍有少量的副作用，因其为性激素前体，在体内亦可转化成雄性激素，会出现雄激素增多的一些临床表现，例如脸毛变长、长胡子、冒痘痘等。所以如何控制剂量、减少副作用，还需要进行长期深入的研究。

含有DHEA的激素制剂已被广泛使用多年，并且经常被用于代替HRT，但仍然存在很多问题，到目前为止，由于DHEA治疗MPS疗效的证据不一致或不充分，以及其对疾病活动或健康结果的影响不确定或不显著，临床研究均未推荐对MPS患者常规补充DHEA。临床上使用DHEA治疗MPS之前，有必要进行更多的研究，例如与安慰剂和HRT治疗的对照研究，说明其有效性；且要进一步评估补充DHEA后其在体内转化成雄激素对人体产生的不良反应，确保使用的安全性。