王思超 周新丽

(山东大学附属省立医院内分泌科，山东省内分泌代谢病临床医学中心，山东省临床医学研究院内分泌代谢研究所，济南市 250021，电子邮箱：15315583419@163.com)

【提要】 多种脂肪因子可通过自分泌/旁分泌的方式影响机体功能，对能量稳态、葡萄糖及脂质代谢、食物摄入、炎症和免疫等生物学功能具有调节作用。脂肪因子的分泌平衡紊乱和功能失调可导致肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝及动脉粥样硬化等多种代谢性疾病的发生。本文就人新饱食分子蛋白1、分泌型卷曲相关蛋白5、成纤维细胞生长因子21、五聚素3、视黄醇结合蛋白4等脂肪因子与代谢综合征各个组分及相关并发症的关系进行综述，为多种代谢性疾病的诊治提供新的诊疗思路。

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是一组复杂多样的代谢失衡症候群，包括肥胖、高血糖、高血压、高血脂、高尿酸、脂肪肝和胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)等，这些代谢紊乱是脂质代谢异常、心脑血管病变以及糖尿病发生发展的病理基础[1]。近年来有研究发现，亚太地区大多数国家有1/5以上成年人受到MS的影响，且MS的发病率呈上升趋势[2]。探讨MS的发病机制及新的诊疗思路，有利于降低其发病率和死亡率。脂肪组织特别是内脏脂肪组织可以分泌多种脂肪因子，脂肪因子可通过介导一系列信号转导通路参与调节并维持机体复杂的代谢网络平衡。研究表明，脂肪因子表达或功能异常是MS发生的重要原因[3]。本文就脂肪因子与MS的关系进行综述。

1 人新饱食分子蛋白1

人新饱食分子蛋白1(new satiety molecule protein 1，Nesfatin-1)广泛分布在大脑的各个区域，以及脂肪、肝脏等组织中。研究发现，人Nesfatin-1可以下调脂肪形成相关的基因和限速酶(如过氧化物酶体增殖剂激活受体γ、胆固醇调节元件结合蛋白1、乙酰辅酶A羧化酶α、人脂肪酸合酶)的表达，上调与脂肪分解相关基因(如脂肪甘油三酯水解酶)的表达[4]，还能够抑制摄食与控制体重，减少皮下和肠系膜脂肪[5]；还有研究表明[6]，人Nesfatin-1上调腺苷酸活化蛋白激酶的磷酸化水平，上调丙二酸单酰辅酶A并降低肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ的水平，从而抑制脂肪合成；同时，人Nesfatin-1可能通过雷帕霉素靶蛋白信号通路或交感神经通路促进脂肪分解[7]。研究显示，经高脂饮食小鼠的外周静脉持续输注人Nesfatin-1后其血浆三酰甘油和胆固醇水平降低，人Nesfatin-1可通过磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶依赖机制抑制肝细胞中的脂质积累，减少肝脏脂肪变性和非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的患病风险[6]。Oh-I等[5]研究发现，Nesfatin-1可以抑制大鼠摄食，从而降低因摄食及能量代谢而引起的肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的发生风险。给予人Nesfatin-1治疗不仅可以降低糖尿病小鼠的血糖水平和IR指数[8]，还可以阻断胰腺细胞中电压门控钾离子通道，促进L型钙通道钙内流，增加胰岛素分泌，从而改善血糖的摄取利用[9-10]。人Nesfatin-1与糖尿病病情严重程度及病程呈负相关[10]，但在起病早期，高血糖刺激时人Nesfatin-1可代偿性升高，并通过与胰岛素等相互作用来抑制摄食、减轻体重，调控机体糖脂代谢平衡。人Nesfatin-1还对心肌、血压等具有调节作用，如经过中枢注射人Nesfatin-1可激活肾上腺皮质激素轴进而升高血压，增加心肌负荷[11]。

由于人Nesfatin-1可抑制摄食、控制体重、调节糖脂代谢，其表达在代谢相关疾病发病早期代偿性增高可发挥保护作用，中后期与病情严重程度和病程呈负相关，因此人Nesfatin-1或可成为一种潜在的治疗靶点和疾病生物标志物，但其在心血管方面的作用尚存在争议，今后仍需进一步深入研究探索。

2 分泌型卷曲相关蛋白5

分泌型卷曲相关蛋白(secreted frizzled related protein，Sfrp)蛋白家族拥有一个富含半胱氨酸的区域，该区域与Wnt信号通路卷曲受体蛋白中富含半胱氨酸的结构域具有高度同源性，因此Sfrp蛋白家族成员可以与卷曲受体蛋白竞争性结合Wnt配体，从而对Wnt信号通路发挥负调控作用。Sfrp 5是Sfrp蛋白家族的重要成员之一，主要表达于脂肪细胞，具有抑制炎性细胞浸润及炎性因子释放，改善慢性炎症相关代谢失衡的功能。而Jun蛋白氨基末端激酶1(Jun N-terminal kinase 1，JNK-1)为Wnt信号通路下游分子，在炎症中发挥重要作用。Sfrp5可以通过Wnt-JNK信号通路抑制脂肪组织的氧化应激反应，调节相关脂肪因子的分泌，降低IR，改善糖脂代谢[12]。而MS中脂肪组织功能失调时，Wnt-JNK信号通路过度活化可抑制Sfrp5的基因表达，从而增强促炎因子的表达及氧化应激反应[13]。肥胖、脂肪肝、T2DM、冠状动脉粥样硬化等均被认为是低度慢性炎症性疾病，机体抗炎和促炎状态不平衡是疾病发病的重要基础。Carstensen-Kirberg等[14]研究证实，血清Sfrp5水平与T2DM和心血管疾病的多种危险因素呈负相关。Xu等[15]研究显示，Sfrp5水平与空腹血糖、胰岛素、葡萄糖负荷后2 h血糖，以及糖化血红蛋白、IR指数相关，并随着MS组分数量的增加而逐渐降低。Sun等[16]发现，Sfrp5可能是阻塞性睡眠呼吸暂停征患者改善IR的治疗靶点。另有研究表明，葡萄糖可通过Sfrp5 /Wnt信号通路调节胰腺β细胞的增殖[17]。Liu等[18]认为，Sfrp5可能在脂肪前体细胞增殖、分化和成熟过程中发挥诱导作用，进而减少脂质沉积。还有研究表明，Sfrp5参与了冠状动脉粥样硬化斑块形成的各阶段，可改善血管内皮功能，影响血管平滑肌细胞增殖、迁移，调节炎症、泡沫细胞的形成及病理性血管增生和钙化等[19]。

因此，Sfrp5可通过抑制炎性信号通路，降低氧化应激水平，对糖尿病、脂质沉积、冠状动脉粥样硬化等疾病产生积极影响，研究其作用机理并干预相关信号通路，对MS及冠脉粥样硬化的预防、诊治具有重要意义。

3 成纤维细胞生长因子21

成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)21是一种新型脂肪因子，主要由过氧化物酶体增殖物激活受体和胰岛素/蛋白激酶1通路调控分泌，可在肝脏、脂肪、胰腺及肌肉组织中表达，在提高胰岛素敏感性、改善糖脂代谢等方面发挥重要作用[20]。FGF21分泌后通过血液循环到达靶器官或组织，与 FGF受体1c和人Klothoβ蛋白结合形成FGF21/FGF受体1c/人Klothoβ蛋白三联复合体[21]，进而激活丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B及过氧化物酶体增殖剂激活受体γ等重要的细胞信号通路，增加细胞核内葡萄糖转运体1基因的表达和促进脂肪细胞等对血糖的摄取和代谢，抑制下游炎性因子，降低IR，有效改善血糖、胰岛素、胰高血糖素及三酰甘油水平，同时减轻血脂紊乱，降低LDL水平、提高HDL水平[22]。

动物实验结果显示，给予外源性FGF21处理后，小鼠空腹血糖、胰岛素及三酰甘油水平均显著降低[23]，但并不会引起类似于胰岛素过量造成的低血糖[24]。此外，相关研究显示，FGF21水平与脂肪肝模型小鼠的大多数脂质代谢指标(总胆固醇、三酰甘油、LDC-C)呈正相关，而与HDL呈负相关[25]。Shenoy等[26]研究结果显示，血清FGF21水平随肝脏脂肪变性加重而升高，说明血清FGF21水平是肝脏脂肪变性的一个代偿性保护因素及独立预测因子。另有动物实验证实，FGF21水平在高血压、动脉粥样硬化和冠心病的初期代偿性升高，推测其具有抗动脉粥样硬化的作用[27]，可能是心血管的保护因子[28]。

综上所述，FGF21在改善IR的同时可降低血糖，有利于机体血脂代谢，且可作为脂代谢紊乱的检测指标。此外，FGF21还具有保护心血管功能，在冠状动脉病变的发生发展过程中具有抵抗动脉粥样硬化，预防冠脉病变的发生，或阻止冠脉疾病进一步发展恶化的代偿作用，深入研究其作用机理或可为上述疾病的治疗和干预提供帮助。

4 五聚素3

五聚素3是近年发现的一类分泌型脂肪因子，又称血管生成素样蛋白4 或肿瘤坏死因子刺激基因14，与C反应蛋白同属于正五聚蛋白家族，主要在多种组织和细胞(如脂肪细胞、单核巨噬细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞)中表达。五聚素3参与维持葡萄糖稳态和调节脂质代谢，增强胰岛素敏感性，发挥抗炎、保护心血管功能等作用。在接收到特定细胞因子(如白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α)、Toll 样受体激动剂、微生物基团(如脂多糖、外膜蛋白A)等炎性信号时，脂肪细胞可产生五聚素3[29]。与超敏C反应蛋白相比，五聚素3可以更快反应组织局部的炎症损伤，被认为是能早期反映局部血管炎症及动脉粥样硬化形成的标志物[30]。五聚素3的基因转录涉及核转录因子-κB、选择性启动因子1和激活蛋白1，当出现炎症反应时，肿瘤坏死因子α和人白细胞介素1β水平升高，核转录因子-κB通路激活进而增加五聚素3转录；同时，激活蛋白1介导五聚素3的基础转录，当炎症发生时，激活蛋白1被激活，五聚素3转录增加[31]。

研究发现，五聚素3浓度与促炎因子、三酰甘油、胰岛素、血糖水平和IR指数呈负相关，并随MS组分数量的增加而降低[32]。肥胖会导致血浆五聚素3的浓度下降，循环中的五聚素3浓度与多种肥胖指标(如体质指数、腰围、臀围及内脏脂肪量)呈负相关[33]。此外，研究证明循环中的五聚素3水平增加与NAFLD患者内皮功能障碍密切相关，对病情诊断具有重要意义[34]。Miyaki等[35]研究表明，糖尿病肥胖大鼠循环中的五聚素3浓度、五聚素3 mRNA表达量降低与葡萄糖转运蛋白在骨骼肌中的表达降低有关，提示五聚素3可能有助于促进葡萄糖的摄取和利用。Lee等[36]发现，循环中的五聚素3水平除与MS、超重和肥胖、血脂异常参数呈负相关外，还具有心脏保护作用。

由上可知，五聚素3是局部炎症反应的标志物，与机体代谢紧密相关，可促进葡萄糖摄取和利用，降低IR，维持代谢稳态，并可能通过调节心血管系统的免疫平衡保护心血管，进一步探究其作用机制，可为MS的治疗提供新的切入点。

5 视黄醇结合蛋白4(RBP4)

视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)是一种较受关注的新型脂肪因子，主要由肝脏和脂肪组织分泌。研究表明，RBP4与肥胖、IR、T2DM及心血管动脉粥样硬化的发病密切相关，肥胖、糖耐量受损及T2DM患者血清中RBP4水平升高[37]。胰岛素受体底物(insulin receptors substrate，IRS)是胰岛素信号传导过程中极为关键的媒介，包括IRS-1及IRS-2，IRS减少或磷酸化异常均与IR相关。有研究表明，RBP4可通过IRS1- Ras蛋白-丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路，抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，降低磷脂酰肌醇3激酶的活性，从而影响葡萄糖转运蛋白4介导的葡萄糖转运，并抑制胰岛素的刺激作用，进而参与了T2DM的IR[38]。另外，RBP4表达升高可激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和核转录因子-κB，诱导内皮细胞发生炎症反应，增加氧化应激反应和炎性因子，从而升高IR等代谢相关疾病的发病风险[39]。

相关研究证实，糖耐量减低者、T2DM患者、非肥胖非T2DM但有糖尿病家族史者的血浆RBP4水平与IR呈正相关，与HDL呈负相关；在肥胖伴NAFLD患者中，血清RBP4水平与腰臀比和内脏脂肪面积相关，推测RBP4为中心性肥胖的独立危险因子，可通过各种复杂途径参与腹型肥胖患者NAFLD的发生与发展[40]。研究显示，高脂饲养的肥胖大鼠行减重手术后其RBP4血清水平下降，血清RBP4水平与MS的严重程度呈正相关[41]。此外，血清RBP4水平升高是心血管疾病发生的重要危险因素之一，可促进心肌细胞炎症损伤，并参与心力衰竭的发展[42]，早期检测和控制血清RBP4水平有助于冠心病的预防及诊疗[43]。

总之，RBP4可通过干扰胰岛素信号通路，诱导炎症反应，参与IR、腹型肥胖、NAFLD、冠状动脉粥样硬化的发生发展，虽然其致病的分子机制尚未被阐明，但动态监测RBP4水平有利于MS及相关疾病的预防和诊治。

综上所述，人Nesfatin-1、Sfrp5、FGF21、五聚素3、RBP4等脂肪因子与代谢状态、MS各组分密切相关，但由于脂肪因子本身具有多样性、调控网络复杂的特点，且其作用于不同靶细胞时具有异质性，因此脂肪因子与MS各组分的相互作用机制较为复杂，今后需进一步研究探索。