徐大国，蒋成君，王玉洁

（1.台州市大鹏药业有限公司，浙江 台州 317016；2.浙江科技学院生物与化学工程学院，浙江 杭州 310023）

共晶是改变一些药物的性质如溶解度、熔点、引湿性、压缩性、密度等理化性质的有效途径。药物共晶无需改变药物分子的共价结构，即能达到修饰药物理化性质的目的。近年来，有关药物共晶的研究已成为药学领域一大热点。王义成等[1]综述了酰胺、羧酸类、醇酚类及杂环类药物共晶的制备研究以及对药物活性成分的理化性质和生物利用度的影响。高缘等[2]等介绍了药物共晶的形成原理、设计思路、性质以及制备方法。戈东旭等[3]介绍了药物共晶在研发中的应用及其设计、制备和分析方法。周新波等[4]对黄酮类、生物碱类、萜类和多酚类难溶性有效成分的共晶及其理化性质和生物学性质进行了综述。黄耀祥等[5]通过药物共晶的定义、应用、制备新方法和结构研究等方面对目前药物共晶的研究现状进行总结。本文对药物共晶制备的新方法进行总结，为共晶的工业化应用提供借鉴。

1 药物共晶的制备方法

1.1 热熔挤出技术

热熔挤出（HME）工艺是制备共晶的一种新技术。热熔挤出过程中的挤压提供了高强度的混合、剪切、强化了药物活性成分Active Pharmaceutical Ingredients（API）与共晶形成物 cocrystal coformer（CCF）之间的表面接触，在不使用任何溶剂的情况下形成共晶。 Medina等[6]首次用热熔挤出技术制备咖啡因-AMG517共晶。Dhumal等[7]研究了螺杆速度、温度分布、螺杆结构等工艺参数对挤压形成共结晶的影响。通过改变螺杆结构、加工温度、混合强度提高制备布洛芬-烟酰胺共晶的质量。Daurio等[8]对四种不同药物共晶的热熔挤出技术进行了研究，结果表明，停留时间、混合程度对不同共晶的影响有区别。在长停留时间、强混合下，咖啡因-草酸完全形成了共晶。咖啡因-草酸共晶对螺旋速度表现出弱依赖性。而烟酰胺-反式肉桂酸的共晶形成对温度表现出强依赖性。研究表明，共晶在挤出机的混合区内逐渐产生。Moradiya[9-10]首次将过程分析工具（PAT）用于过程监测，目的是了解药物共晶体的相互作用并将过程优化。通过近红外（NIR）实时监测，证明了卡马西平-糖精和卡马西平-肉桂酸官能团间分子间氢键的逐步形成。Moradiya的研究还表明，双螺杆挤出优于单螺杆，单螺杆挤出形成的共结晶具有更宽的熔融峰，部分未形成共晶，因此纯度、结晶度较低。

为了提高共晶体的化学、物理稳定性，研究人员开发了基质辅助共结晶技术[11-13]。这种方法是将药物、共晶形成物与基质预先混合在一起。挤出温度设定在基质熔点或软化点以上，在挤出过程中基质成为液体，在液体中，药物与共晶形成物更容易混合，从而形成共晶。Liu等[11]以羟丙基甲基纤维素、soluplus（聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物）等为基质制备卡巴咪嗪-烟酰胺的共晶。发现所得到的挤出物以固体分散的形式存在于基质中，而不是以共晶的形式存在。作者认为，是因为卡巴咪嗪-烟酰胺共晶嵌在聚合物基质中。Li等[12]研究了以聚丙烯酸树脂（10%），soluplus（10%）和木糖醇（10%～30%）为基质制备布洛芬-异烟酰胺共晶[13]。研究发现，只有当基质完全惰性且不能与药物共晶体混溶时，才能获得高质量的共晶，载体-API、载体-CCF之间的相互作用会对共晶质量、产率造成不良影响。如用soluplus为基质时，布洛芬-异烟酰胺则不能形成共晶。

热熔挤出技术是用于制备高质量药物共晶的新方法，这项技术还处于起步阶段，需要更多的研究来了解热熔挤出共晶形成的确切机理。由于在加工过程中没有任何溶剂，因此热熔挤出技术被认为是一项绿色环保的技术，在不影响共晶体质量的情况下易于放大，最重要的是可用于连续制造。因此，热熔挤出技术可以降低制造成本，减少浪费和残留，提高设备效率，再加上PAT技术，减少人为干扰，缩短成品的上市时间。

1.2 喷雾干燥技术

喷雾干燥技术是在高温下将液态物质在气态干燥介质中喷射进料，将液态物质转化成干燥颗粒形式[14]。Alhalaweh[15]研究了不同条件下的喷雾干燥技术，对一系列共晶进行了喷雾干燥实验，发现操作温度对共晶的形成有显著影响。根据实验结果，提出了以下假设：溶剂快速蒸发，产生的液滴凝固，共晶在高度过饱和区域内成核并生长。Alhalaweh等[16]研究了茶碱与尿素、糖精与烟酰胺共晶的喷雾干燥制备。尽管使用相同的操作条件，但获得的共晶具有不完全相同的颗粒形态，有细长（管状或针状），薄片（片状），凝聚成断裂（网状）表面和不规则（变形）形状。这些变化是由结晶动力学和晶格的显着差异造成的。Grossjoham等[17]比较了溶剂蒸发、液体辅助研磨和喷雾干燥三种方法制备磺胺二脒和4-氨基水杨酸共晶。研究发现液体辅助研磨形成晶型I，喷雾干燥法形成晶型II。其中II型热力学不稳定，迅速转变成I型。Serrano等[18-19]研究了磺胺二脒和4-氨基水杨酸的多晶现象，1∶1化学计量比喷雾干燥时产生的共晶以晶型II形式出现。Patil等[20]通过研究三元相图来优化喷雾干燥制备卡马西平-烟酰胺共晶的工艺。卡马西平-烟酰胺1∶1进料，设定不同的入口温度、进料流量、固体含量进行工艺优化。然而，通过此法得到的共晶产率只有40%。喷雾干燥法在其他领域是一种成熟的技术，可以很好地控制过程变量，并且相对容易放大，所以喷雾干燥法常用于药物共晶的制备。但是喷雾干燥得到的共晶产率低，仍需要进一步研究。

1.3 超临界二氧化碳技术

超临界二氧化碳技术制备药物共晶是利用了API与CCF在高压与常压环境中溶解度的差异。由于超临界CO2在常压下的溶解能力显著下降，导致减压后超临界二氧化碳中溶质的高度过饱和。快速形成的过饱和溶液引发溶质成核、结晶、形成细小颗粒沉淀。该技术使用无毒、高挥发性的CO2，不会在形成的共晶体上留下任何溶剂残留物。其缺点是药物-共晶形成物在超临界二氧化碳中的溶解度有限所引起的收率低。Müllers[21]研究了不同化学计量比（0.5∶1， 1∶1， 2∶1）下超临界CO2技术制备布洛芬-烟酰胺共晶，该工艺经过优化后可以获取更高纯度的共晶。但是，该技术也包含了很多缺点：如化合物的溶解度差异大，粒径分布过广，收率过低（20%～30%）和处理时间过长（4 h）。此外，可以将药物-共晶形成物粉末置于高压容器中，并在一定温度和压力下引入超临界CO2[22]。Padrella等[23]将茶碱、吲哚美辛、卡马西平、咖啡因、磺胺二甲嘧啶、乙酰水杨酸和糖精分散在超临界CO2中，来探索超临界CO2流体中制备药物与糖精共晶的可能性。研究表明共晶体的形成会受到物质在CO2中的溶解度、流体密度和搅拌效果的影响。所有这些API中，只有茶碱与糖精生成共晶，其余的则仅仅形成了混合物。Shikar等[24]通过向高压容器内溶液中加入超临界CO2的方法开发了反溶剂（anti-solvent）共结晶技术。该工艺是把CO2溶解在有机溶剂中，通过溶质结晶过程中CO2的膨胀来降低溶剂的溶解能力[25-26]。Neurohr等[27]用CO2作为抗溶剂在丙酮中制备萘普生和烟酰胺的共晶。在35℃温度和10 MPa压力下，纯CO2以25 g/min的速度流入0.49 L高压容器中。该研究表明，在此条件下萘普生-烟酰胺以 1∶1、2∶1、 3∶1形成共晶，平均粒径为200 μm的，回收产率高达62%。相比之下，在3∶1和1∶1的比例下（与前面自相矛盾），纯度略低于96%。另外两种用于共晶制备的超临界技术称为雾化及抗溶剂结晶（Atomization and Antisolvent Crystallization，AAS）和超临界流体增强雾化（Supercritical Fluid Enhanced Atomization，SEA）技术。这两种技术都利用了超临界流体在与液体溶液同时降压时会以较小液滴分解液体产生射流的优点。过程中包括溶液通过喷嘴并雾化，使得液体溶液能够在超临界条件下与CO2混合并均匀分散，与喷雾干燥过程类似，高剪切力使液体射流雾化成细小液滴[28]。因此，在临界压力下，CO2充当反溶剂使颗粒沉淀。AAS和SEA的主要区别在于第一种是在室温下进行，而后者是在更高的温度下进行。Padrela等[29]使用茶碱-共晶形成物进行了深入研究，确定了其在SEA共结晶过程中的关键工艺参数。4～10 MPa加压实验结果，表明压力对粒径分布的影响可以忽略不计。 然而，当温度低于溶剂的沸点且在40℃～70℃间变化时，对颗粒尺寸有显著影响，会得到0.5～0.6 μm粒径的颗粒。当操作温度接近或高于沸点，粒径在0.8～0.9 μm之间变化。SEA技术与喷雾干燥类似，简便、稳定且易于放大生产，但目前还没有关于量产的报道。

1.4 冷冻干燥法

冷冻干燥是多步骤操作，通过冷冻湿物质，再施加低压的水蒸气使其直接升华为蒸汽来完成干燥。近来，在冷冻干燥应用于生物技术、制药、诊断和食品工业后，人们尝试将其应用于共晶制备。Eddleston等[30]表明冷冻干燥法是合成新的固体药物共晶形式的简单方法。通过将药物与共晶形成物溶解在水或叔丁醇中实现了多种共晶的冷冻干燥制备，其中在制备茶碱-草酸的共晶时发现，通过冷冻干燥可以制备五水合物2∶1茶碱-草酸共晶。冷冻干燥有助于无定形物质在溶剂升华时形成共结晶。

1.5 微流控技术

微流控指的是使用微通道 （尺寸为数十到数百微米）处理或操纵微小流体的系统所涉及的技术[31-32]。Goyal等[33-34]研究了一种基于微流控的筛选和合成共晶的新方法。药物和共晶形成物的饱和溶液以各种组合混合，筛选多种共晶形成物，如将咖啡因垂直引入芯片中，而共晶形成物则水平引入芯片。第一个阶段筛选了288种条件，其中82种条件下有共结晶形成。第二阶段中，对第一阶段倾向最高的组合进行重复筛选。结果证明使用微流控芯片进行共晶筛选方法可行。该过程的另一个优点是用于分析形成的共晶的拉曼探针可以在线测试监控。

Scoutaris等[35]对三种 API（吡罗昔康，吡拉西坦和卡马西平）进行微流控筛选。芯片上的共晶直接X射线衍射分析，通过这种方法发现了有棱镜形态的Form-III CBZ共晶体和具有矩形棱镜的吡罗昔康Form-I。微流控技术是一种新型高通量筛选药物共结晶的方法，可以用于进一步研究开发新的共晶以及形成的条件。

1.6 超声辅助技术

超声场强化在化学化工过程的研究十分活跃，超声对晶体的成核、生长、聚结、溶解度都会产生影响。Childs等[36]首次引入超声结晶，使用超声辅助方法合成制备了多种药物共晶。Bucar等[37]采用低强度超声波辐射合成了间苯二酚和4，4'-双酚A聚氧乙烯醚的药物共晶。其方法是将两种化合物悬浮在乙醇中，在5℃下超声3 h。研究表明，该过程涉及晶体微尺度内气泡的形成、生长、破裂。空化导致剪切力和晶体碎裂的出现，加速了成核和结晶速率，同时减轻甚至消除了紧邻气泡处的过饱和程度。Aher等[38]对咖啡因和马来酸以不同摩尔比（1 ∶0.5，1 ∶1，1 ∶2，1 ∶3，1 ∶3.5）的共晶进行研究。研究表明，由于咖啡因在马来酸中的溶解，调节马来酸的量可以在溶剂冷却下形成共结晶，而浆液超声处理不能获得纯的共晶。并进一步对咖啡因和草酸（2∶1）超声波辅助溶液结晶进行研究[39]，咖啡因和草酸（2∶1）的共晶对湿度有更好的稳定性。Fniscic等[40]研究了溶剂对超声辅助结晶的影响。采用经验参数η筛选制备条件，经验参数 η 被定义为：η=V（liquid， μL）/m（sample，mg）。其中，η为溶剂体积除以样品重量（mg）。η值非常低时，溶剂量过少，不能形成共晶。而超过特定η值时，也不可能形成共结晶。 此外，当共晶化合物的溶解度不一致时，η的影响更明显。使用η值和化合物溶解度有利于更快地确定在一定溶剂中共晶设计的实验条件。

各种共晶制备方法的优缺点如表1所示。

表1 各种制备方法的优缺点

2 结论与展望

共结晶技术是改善原料药理化性质的最有前途的方法之一。美国FDA于2018年2月14日发布关于药物共晶的监管分类指南，建议当药物与某种辅料形成共晶后，类似于多晶型物，并且不被视为新的药物活性成分（API），这就是降低了药物申报、注册的难度。目前，共晶药物如沙库比曲-缬沙坦（LCZ696’）于 2015年7月7日通过FDA批准，伊格列净-L-脯氨酸共晶于2014年1月18日获日本卫生劳动福利部（MHCW）批准。药物共晶制备新方法的研究将成为下一个研究的热点。在方法的选择中，共晶的纯度、工艺的稳定性、有效性等因素需综合考虑。最近，本课题组[41-42]系统的研究了姜黄素的共晶，发现工艺的稳定性是制约共晶大规模应用的重要因素。共晶制备过程中的环保，安全问题也是需要综合考虑的因素。