刘园园，丁 楠，曹爱霖，黄 怡*

0 引言

抗菌药物是治疗或预防感染的主要药物，白细胞(WBC)、中性粒细胞(NEU)是临床常用来诊断和判断感染的基本指标。机体存在感染是引发WBC、NEU升高的主要病因之一，采用抗菌药物治疗可使WBC、NEU控制在正常值范围之内，但是临床中常遇到抗菌药物致原来升高或正常的WBC、NEU值异常降低的情况，给临床医师带来困惑和判断障碍。本文报道1例哌拉西林他唑巴坦联用甲硝唑引起WBC、NEU值减少的临床案例，并进行文献复习，以便为临床安全合理用药提供参考。

1 病例资料

患者，男，29岁，因受寒后未予重视，出现咳嗽伴咳痰症状，痰液先呈黄脓样，后呈白色泡沫样，咯血、嗳气、发热，体温最高达38.2 ℃，并伴有活动后胸闷、气促症状，考虑为肺脓肿。于2016年7月26日外院行右上肺病损切除术，术后反复发热半年余。于2017年3月6日于我院就诊，门诊以“发热待查，肺脓肿术后复查”收入我院呼吸科。患者既往无肝炎、结核等传染病史，否认食物及药物过敏史。

入院体格检查：体温38.0 ℃，脉搏70次/min，呼吸18次/min，血压120/80 mmHg，神志清楚，精神状态良好。查体：右侧腋下可见一长约15 cm弧形手术疤痕及一直径1 cm圆形手术疤痕。左肺正常，右肺呼吸音减弱，叩诊清音，双肺未闻及干湿啰音，无胸膜摩擦音。实验室检查：WBC 13.42×109/L，NEU 10.37×109/L，RBC 4.45×1012/L，N% 77.3%，CRP 190.00 mg/L，PCT 0.217 ng/ml，血沉：红细胞沉降率113 mm/h。

入院第1天开始给予哌拉西林他唑巴坦钠(华北制药股份有限公司，批号：F6054105)5 g,q8h联用甲硝唑(浙江天瑞药业有限公司，批号：716110403)0.5 g，1次/d，静脉滴注，进行肺脓肿的抗感染治疗。治疗至3月24日(D19)，患者肺脓肿体征减轻，发热情况有所改善，说明现有治疗方案有效，但是临床药师发现WBC和NEU开始出现下降，血常规检查结果显示：WBC 3.77×109/L，NEU 1.93×109/L，RBC 4.41×1012/L，N% 51.2%。临床药师建议医生在维持现有治疗方案的基础上，复查血常规。3月26日(D21)复查血常规结果：WBC 1.94×109/L，NEU 0.40×109/L，RBC 4.41×1012/L，N% 20.7%，WBC和NEU仍在下降，建议医生继续复查血常规，考虑粒缺可能。3月27日(D22)复查血常规：WBC 1.41×109/L，其中NEU 0.12×109/L，RBC 4.41×1012/L，N% 8.3%，提示在感染得到有效控制的前提下，WBC、NEU呈进行性下降趋势，临床药师分析可能为抗菌药物不良反应导致的WBC、NEU减少，建议医生停用现用抗感染方案，调整为静脉滴注头孢哌酮舒巴坦钠注射液3 g，q12h，口服莫西沙星片0.4 g，1次/d继续抗感染治疗，并给予重组人粒细胞刺激因子注射液100 μg升白细胞治疗。治疗后，3月28日(D23)复查血常规：WBC 3.67×109/L，NEU 0.67×109/L，RBC 4.47×1012/L，N% 18.2%，WBC和NEU值开始上升。3月29日(D24)，血常规为WBC 12.97×109/L，NEU 5.65×109/L，RBC 4.47×1012/L，N% 56%。WBC及NEU恢复，调整方案后患者体温和体征无明显变化，感染控制效果稳定。

2 病例讨论及文献复习

2.1 哌拉西林他唑巴坦联合甲硝唑治疗肺脓肿的必要性分析 肺脓肿是组织坏死形成的脓腔，特点是高热、咳嗽、咳脓臭痰。病原菌常为上呼吸道、口腔的定植菌，包括需氧菌、厌氧菌和兼性厌氧菌。常见致病菌为金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌等，90%的肺脓肿患者合并有厌氧菌感染，主要包括消化链球菌(Peptostreptococcusspp.)、普雷沃氏菌属菌(Prevotellamelaninogenica)、拟杆菌属(Bacteroidesspp.)和核梭杆菌(F.nucleatum.)[1]。《国家抗微生物治疗指南》[2]中对于较严重肺脓肿的感染推荐使用哌拉西林他唑巴坦4.5 g(q8～6h)或头孢哌酮舒巴坦3.0 g(q8h)治疗，未推荐联用甲硝唑。

对于联用甲硝唑治疗肺脓肿是否合理，药师查阅文献发现：在药动学方面[3]，哌拉西林他唑巴坦的血浆蛋白结合率约为30%，在肠黏膜、胆囊、肺、女性生殖器官、组织间液和胆汁等组织和体液中分布广泛，平均组织浓度一般为血浆浓度的50%～100%。哌拉西林他唑巴坦4.5 g给药后，哌拉西林的平均血浆浓度为298 μg/ml，他唑巴坦的平均血浆浓度为34 μg/ml。在健康成人体内肺渗透的研究中，哌拉西林在上皮衬液的平均最大浓度和药时曲线下面积(AUC)相应值分别为58.8 mg/L和94.5 mg·h/L。甲硝唑注射液的蛋白结合率<5%，吸收后也能广泛分布于各组织和体液中，药物的有效浓度能够出现在唾液、胎盘、脓液和脑脊液中，在肺渗透方面的研究暂未找到相关数据。根据文献数据表明，哌拉西林他唑巴坦在肺部感染的治疗中能够达到有效浓度。在药效学方面[4-6]，哌拉西林他唑巴坦和甲硝唑对G-厌氧菌体外抗菌活性均高于95%，两者对于常见的厌氧菌包括拟杆菌属(Bacteroidesspp.)、普雷沃氏菌属(Prevotellaspp.)、梭状芽孢杆菌(Clostridiumspp.)、嗜胨菌(Peptoniphilusspp.)、脆弱类杆菌(B.fragilis)、消化链球菌(Peptostreptococcusspp.)的敏感率相当，因此，考虑到肺脓肿总体的疗程长，需要长期使用抗菌药物，为了减少不良反应的发生，药师不建议哌拉西林他唑巴坦联合甲硝唑治疗肺脓肿。

2.2 哌拉西林他唑巴坦和甲硝唑导致WBC和NEU减少不良反应的分析 该患者在治疗期间出现了WBC和NEU减少的情况，换药后病情缓解，考虑药物导致WBC和NEU减少的可能性大。我国使用的不良反应事件分析方法主要遵循以下5条原则：①用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系。②反应是否符合该药已知的不良反应类型。③停药或减量后，反应是否消失或减轻。④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应/事件。⑤反应/事件是否可用合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。依据不良反应事件分析的5条原则，将关联性评价分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6级，见表1。

表1 不良反应关联性评价

注：+表示肯定；-表示否定；±表示难以肯定或否定；?表示不明

本例患者既往无血液病史，入院时血常规检查结果表明不存在白细胞减少和中性粒细胞减少，使用哌拉西林他唑巴坦钠联用甲硝唑注射液抗感染治疗19 d后，开始出现白细胞和中性粒细胞减少，换药后未再次出现此类不良反应。根据不良反应关联性评价，该患者第①、②、③为+，不良反应发生后并未再次使用该药物，故第④不明，患者在感染得到有效控制的前提下，WBC、NEU呈进行性下降趋势，不能用原有疾病进行解释，第⑤项是否定，所以关联性评价为很可能。

为明确该不良反应的发生机制，本文以“哌拉西林他唑巴坦”、“甲硝唑”、“白细胞减少”、“中性粒细胞减少”为关键词，检索PubMed、Medline、CNKI及万方数据库中近年来国内外的相关报道。检索到甲硝唑引起WBC、NEU减少的案例报道6篇，哌拉西林他唑巴坦引起WBC、NEU减少的案例报道8篇(表2)以及2篇哌拉西林他唑巴坦引起WBC、NEU减少的回顾性研究[7-20]。

2.2.1 甲硝唑文献分析 甲硝唑为硝基咪唑衍生物，具有抗滴虫、抗阿米巴及广谱的抗厌氧菌作用。说明书中提到该药的不良反应以消化道反应最常见，罕见发生可逆性的WBC减少，停药后自行恢复。检索文献发现，甲硝唑引起WBC减少的案例非常少见，国内外鲜有报道，且机制不明。本次检索到6篇8例甲硝唑相关案例报道，其中5例静脉滴注的甲硝唑用量为1 g/d，1例为1.5 g/d，累积使用剂量最大为14 g，最小为1 g。不良反应出现时间不等，李明贤等[8]、罗瑛[11]、胡霞等[12]报道的4例患者出现不良反应时间较早，在3 d内，Gutiérrez等[10]报道的不良反应在用药6 d时出现，李光田[7]报道的2例患者在用药14 d时出现不良反应。Khan等[9]报道的不良反应中未提及甲硝唑的具体用量，但是持续使用的8个月中，WBC持续低于正常范围。所有案例不良反应的表现均为WBC减少，其中李明贤[8]报道的2例患者有高热的表现，胡露等[12]报道的1例患者出现乏力、头晕、嗜睡的表现。所有患者在停药后，WBC均好转。

2.2.2 哌拉西林他唑巴坦文献分析 哌拉西林他唑巴坦钠具有广谱抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的双重特征，β-内酰胺类抗生素因对髓细胞前体有直接毒性，通过抑制其细胞增殖而引起骨髓抑制，可导致WBC减少、NEU减少和血小板(PLT)减少，通常是可逆的。本次检索到8例相关案例报道，涉及到的哌拉西林他唑巴坦3例为国产，3例进口，2例未提及，使用剂量7例为4.5 g，q8h，1例为3.375 g，q8h。其中张赞玲等[13]、何忠芳等[16]报道的5例不良反应出现时间在用药10 d后，累积剂量超过150 g，最大的累积剂量为261 g。不良反应的表现均为WBC减少，4例合并PLT减少，5例患者有高热的表现，2例患者伴有皮疹，所有患者在停药并给予升白细胞治疗后症状好转，1周内WBC均可恢复正常。

Reichardt等[21]报道的回顾性研究表明，在接受哌拉西林他唑巴坦治疗的6例患者中出现发热、不适和头痛，3例患儿出现WBC减少、NEU减少和PLT减少，这些现象出现在治疗的第11天和第15天之间，发生时间和剂量存在依赖性。哌拉西林他唑巴坦停药后24 h内发热消退，血细胞计数正常化，推测这些发热事件和血液参数的变化与哌拉西林他唑巴坦治疗有关。杨媛等[22]的1篇回顾性分析研究报道了8例白细胞减少的患者，其中4例出现高热，不良反应在用药后(15.88±4.55)d出现，停药并给予升白细胞治疗后均恢复正常，研究表明，哌拉西林他唑巴坦钠对血液系统的毒性是剂量依赖型，WBC减少的发生率随着哌拉西林他唑巴坦钠累积剂量增加而增长。两篇回顾性研究的结论均提示，哌拉西林他唑巴坦导致WBC和NEU减少与累积剂量相关，尤其是当疗程较长(>10 d)、累积剂量较高(>150 g)时发生率高。

表2 甲硝唑、哌拉西林他唑巴坦引起WBC、NEU减少的案例汇总

本例患者既往无血液病史，入院时血常规检查结果表明不存在WBC减少和NEU减少，使用哌拉西林他唑巴坦钠联用甲硝唑注射液抗感染治疗19 d，累积剂量各为285 g和9.5 g后开始出现WBC和NEU的减少，未出现高热、寒战的现象。不良反应的发生时间及药物累积剂量与哌拉西林他唑巴坦相关文献报道的长疗程(>10 d)使用、累积剂量>150 g的特点相符。甲硝唑相关文献中发生不良反应的规律性不强，累积使用剂量最大为14 g，最小为1 g，出现时间在3～14 d不等。综合哌拉西林他唑巴坦和甲硝唑不良反应相关文献的结论和患者的不良反应特点，药师推测该患者WBC和NEU减少由哌拉西林他唑巴坦导致的可能性大，建议停用哌拉西林他唑巴坦和甲硝唑，更换为头孢哌酮舒巴坦钠注射液3 g，q12h，口服莫西沙星片0.4 g，1次/d，继续抗感染治疗。

2.3 更换抗感染方案后的药学监护 有报道，抗菌药物导致的白细胞减少，在更换同类抗菌药物后会导致不良反应的再激发。药师考虑患者WBC、NEU减少是由抗菌药物引起，更换方案虽不属同类，但说明书中仍提到少见引起WBC、NEU减少的不良反应，故针对新抗菌药物治疗方案头孢哌酮舒巴坦和莫西沙星关于WBC、NEU减少的不良反应报道进行了文献查阅。检索到7篇相关的文献：其中头孢哌酮舒巴坦4篇，莫西沙星相关文献3篇。

周仑[23]报道的关于头孢哌酮舒巴坦引起粒细胞缺乏的2例患者均为高龄的肾功能不全患者，使用头孢哌酮舒巴坦3 d后出现WBC、NEU减少。樊念念等[24]报道的患者22岁，使用头孢哌酮舒巴坦3 g，qd，5 d，出现WBC、NEU减少，停药7 d后恢复。钟晗等[25]报道，头孢哌酮舒巴坦3 g，q6h，用药6 d后，出现WBC、NEU减少，停药2 d后WBC、NEU逐渐恢复。陈燕[26]报道的患者80岁，使用头孢哌酮舒巴坦(海舒必)4 g，q12h，6 d后出现WBC、NEU减少，停药并给予升白治疗3 d后恢复。4篇相关文献中不良反应发生的机制不明，其中1例患者用到日极量，4篇报道中不良反应的发生时间均在用药1周内。

Berk等[27]报道，在莫西沙星治疗的第2天，患者出现WBC、NEU减少，停用莫西沙星后第4天，WBC、NEU计数正常。罗静等[28]报道的不良反应案例中患者74岁，口服莫西沙星3 d后出现WBC、NEU减少，停药5 d后恢复正常。万丽娜[29]报道的患者32岁，静注莫西沙星1周后WBC减少，改为口服后仍持续下降，停药6 d后恢复。莫西沙星导致WBC、NEU减少的机制仍不十分清楚，可能由免疫系统介导，或与骨髓的直接抑制相关。3篇报道中患者出现相关不良反应均在用药1周内，其中32岁的患者仅出现WBC减少。

综合7篇文献的用药分析，临床药师在用药1周内重点监测患者WBC、NEU的变化，患者更换治疗方案后体温和体征无明显变化，感染控制效果稳定，且未再出现此类不良反应。

3 总结

本文中1例肺脓肿患者使用哌拉西林他唑巴坦联合甲硝唑治疗中出现WBC、NEU减少不良反应。药师结合案例进行文献复习后认为，哌拉西林他唑巴坦的血浆蛋白结合率约为30%，在肺组织中可以达到有效浓度，可以有效进行肺部感染的抗感染治疗。肺脓肿的病原菌常为上呼吸道、口腔的定植菌，包括需氧菌、厌氧菌和兼性厌氧菌。哌拉西林他唑巴坦对阳性菌、阴性菌及厌氧菌均有很好的抗菌作用，其抗厌氧菌敏感率与甲硝唑相当。对于该患者，在肺脓肿的治疗中，仅用哌拉西林他唑巴坦治疗即可。

哌拉西林他唑巴坦钠及甲硝唑注射液均有导致WBC、NEU减少不良反应发生的可能，哌拉西林他唑巴坦长疗程(>10 d)使用、累积剂量>150 g时发生的几率更大，甲硝唑导致WBC、NEU减少的规律尚不明确，本例患者既往无血液病史，入院时血常规检查结果表明不存在WBC、NEU减少，使用哌拉西林他唑巴坦钠联用甲硝唑注射液抗感染治疗19 d后开始出现WBC、NEU减少，与文献中关于哌拉西林他唑巴坦导致相关不良反应的有关报道相符，因此，该患者的不良反应由哌拉西林他唑巴坦引发的可能性更大。临床药师分析可能为抗菌药物不良反应导致的WBC、NEU减少，建议医生停用哌拉西林他唑巴坦和甲硝唑，调整为静脉滴注头孢哌酮舒巴坦钠注射液3 g，q12h，口服莫西沙星片0.4 g，1次/d，继续抗感染治疗，并进行相关药学监护，患者抗感染效果稳定，且未再次发生WBC、NEU减少的不良反应。临床药师在参与临床查房及患者合理用药指导的同时，需要密切关注患者治疗方案可能存在的不良反应及高风险因素，及时提醒临床医生对需要长期使用该用药方案治疗的患者，除应仔细询问既往史、食物药物过敏史及家族变态反应史，还应密切监测血常规，以便及时发现问题，确保用药安全有效。