胡月琴 贾亮亮

摘 要 通过对1例64岁男性患者使用抗结核药物后出现血小板下降的原因分析，寻找血小板减少的可能原因，为患者用药的安全性和有效性提供指导。

关键词 异烟肼 乙胺丁醇 药源性血小板减少

中图分类号：R978.3； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）03-0067-03

A case analysis of thrombocytopenia induced by isoniazid and ethambutol*

HU Yueqin1**， JIA Liangliang2

（1. Department of Pharmacy， Yichang Central Peoples Hospital & the First Clinical Medical College， Three Gorges University， Hubei Yichang 443003， China； 2. Department of Pharmacy， Yichang First Peoples Hospital & the Peoples Hospital， Three Gorges University， Hubei Yichang 443003， China）

ABSTRACT The possible reasons of thrombocytopenia were found out by analyzing the manifestation occurred in an elderly male patient used antituberculotics， and we hope a guidance can be provided for the safety and efficacy of medication.

KEy WORDS isoniazid； ethambutol； drug-induced thrombocytopenia

结核病是伴随人类历史最为古老的一类慢性传染性疾病，从古至今严重威胁着人类健康，规范的抗结核药物治疗方案是治愈结核病的决定因素。在临床治疗中，抗结核药物的诸多不良反应，也在一定程度上影响了结核病的规范化治疗。抗结核药物的不良反应以胃肠道反应、肝肾损害、皮疹、关节痛等为多见，血液系统异常较少见（如血小板减少），而抗结核药物也可引起EDTA依赖性血小板假性减少（EDTA-dependent pseudothrombocytopenia，EDTA-PTCP）及药源性血小板减少，血小板减少的原因直接关系到结核患者能否继续完成抗结核的规范化的治疗。本文对一例使用抗结核药后出现血小板减少的病例进行分析，以期引起大家重视。

1 病例介绍

患者，男，64岁，体重65 kg。患者于20余天前无明确诱因出现咳嗽，伴左侧下胸部疼痛，呈持续性锐痛，与呼吸有关，无放射。无心前区压榨感，无畏寒、发热，无咯血，不伴喘息，未诉呼吸困难。2016年2月11日于当地医院就诊，行胸部CT及相关检查后诊断为：①2型糖尿病并发症；②肺部感染并左肺不张；③双肺继发性肺结核；④心律失常；⑤双侧胸腔积液性质待查；⑥前列腺增生；⑦胆囊息肉；⑧冠心病可能。给予控制血糖及对症支持治疗后无明显好转，症状同前，于2016年2月29日入住本院呼吸科。入院时查血常规提示：白细胞7.32×109/L，中性粒细胞百分比73.7%，红细胞2.75×1012/L↓，血红蛋白82 g/L↓，血小板193×109/L，平均红细胞体积101.8 fL↑，平均血红蛋白含量29.8 pg，平均血红蛋白浓度293 g/L↑。入院后经胸腔镜做胸膜活检病理示：左侧胸膜干酪样坏死性肉芽肿性炎症，倾向结核。胸水蛋白定性（+），胸水生化：总蛋白53.3 g/L↑，乳酸脱氢酶（LDH）988 IU/L↑，腺苷脱氢酶（ADA）63U/L。结合患者检查结果及临床表现，考虑诊断为肺结核并结核性胸膜炎。于3月5日加用抗结核药（异烟肼0.3 g 口服1次/d、利福平0.45 g 口服1次/d、乙胺丁醇0.75 g 口服1次/d）。3月13日复查血常规示：白细胞7.76×109/L，红细胞2.76×1012/L↓，血红蛋白82 g/L↓，血小板72×109/L↓，未给予特殊处理。3月16日复查血常规示白细胞8.11×109/L，红细胞2.75×1012/L↓，血红蛋白83 g/L↓，血小板35×109/L↓，镜检提示血小板大量聚集。患者无出血倾向，在临床药师建议下停用所有抗结核药物，并给予重组人白细胞介素-11、升血小板胶囊、嘱卧床休息，避免磕碰等。3月18日查血常规示白细胞7.43×109/L，红细胞2.77×1012/L↓，血红蛋白85 g/L↓，血小板164×109/L，患者血小板恢复正常。临床药师建议先加用异烟肼。予以加用异烟肼（0.3 g口服1次/d）抗结核治疗，于3月25日加用乙胺丁醇（0.75 g 口服1次/d），3月27日查血常规示：白细胞6.40×109/L，红细胞2.85×1012/ L↓，血红蛋白86 g/L↓，血小板45×109/L↓。停用异烟肼及乙胺丁醇，行骨髓穿刺。骨髓细胞学检查示：粒系核左移伴细胞内铁缺乏，另巨核细胞产板较好，且血小板呈簇分布。患者血小板偏低考虑抗结核药导致，治疗上继续给予重组人白细胞介素-11、升血小板胶囊、嘱卧床休息，避免磕碰等。4月2日查血常规示：白细胞6.74×109/L，红细胞2.82×1012/L↓，血红蛋白83 g/L↓，血小板89×109/L↓，血小板较前恢复。考虑患者无法耐受抗结核药，建议患者转传染病专科医院继续治疗，患者出院。患者住院期间血小板的變化及处理见图1。

2 分析讨论

2.1 患者血小板偏低是否为药物不良反应

患者入院时查血常规示：白细胞7.32×109/L，红细胞2.75×1012/L↓，血红蛋白82 g/L↓，血小板193×109/L，提示患者入院时即存在贫血，但血小板在正常范围之内。于3月5日加用抗结核药后，3月13日查血常规血小板72×109/L↓，呈明显下降，但并未停用抗结核药，3月16日复查血常规血小板进一步下降，为35×109/L↓。予停用抗结核药，并给予重组人白细胞介素-11、升血小板胶囊等升血小板治疗。于3月18日血小板恢复正常，为164×109/L，先后加用异烟肼及乙胺丁醇，3月27日查血常规血小板再次下降为45×109/L↓。予停用异烟肼及乙胺丁醇，并给予升血小板治疗，血小板恢复到89×109/L↓。从患者病程看，血小板下降与使用抗结核药存在明显的时间关系，且停用之后再次使用抗结核药，血小板再次下降，故患者血小板下降应考虑与抗结核药物有关。

2.2 抗结核药物导致血小板减少的原因分析

结合患者病史及临床特点，考虑患者血小板減少主要是由异烟肼及乙胺丁醇引起，可能的原因包括：①骨髓抑制。根据文献报告[1]，抗结核药中最常引起血液系统损害的药物为利福平和异烟肼，但主要表现为骨髓抑制，而该患者骨髓穿刺细胞学检查结果提示：粒系核左移伴细胞内铁缺乏，另巨核细胞产板较好，血小板呈簇分布，说明该患者血小板减少并不是由于抗结核药导致骨髓抑制而引起。②抗结核药物诱导乙二胺四乙酸（EDTA）依赖性血小板假性减少。杨澄清等[2]曾报道了3例使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇后出现血小板减少的病例，3例镜检均提示血小板大量聚集，且患者无出血倾向。发生EDTA-PTCP的机制可能与血小板表面存在某种隐匿性抗原有关。EDTA通过诱导改变血小板表面某种隐匿性抗原表位构象，与血浆中的自身抗体相结合，激活细胞膜中的磷脂酶A2和磷脂酶C，水解血小板膜磷脂并释放出花生四烯酸、5-羟色胺、胶原、凝血因子Ⅱ等活性物质，这些活性物质能活化血小板凝聚成团[3]。也有研究表明，血小板假性减少症机制与凝血因子Ⅰ受体，糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa有关[4-5]。但该患者停用抗结核药物后，使用相同的抗凝管及检测方法，血小板逐渐恢复正常，基本可排除EDTA-PTCP。③通过诱导变态反应而使血小板减少[5-6]。当异烟肼及乙胺丁醇进入过敏体质的机体后，与体内血小板相结合构成完全抗原，此类反应不释放递质，而是在补体参与下，产生IgG/IgM抗体，同结合在细胞上的过敏原起反应，导致细胞溶解，IgG/IgM与抗原结合，吸附于血小板上，可造成血小板的聚集或破坏。有文献报道[7]，由药物引起的血小板减少，当血小板计数≥50×109/L时，无任何症状，对实施外科手术没有影响；血小板计数为（30～50）×109/L时很少出现紫癜，但在受到外伤时会出现出血增多；血小板计数为（10～30）×109/L时，机体可能出现微创瘀斑新出血；血小板计数<5×109/L时，黏膜、颅内、胃肠道和泌尿生殖系统等部位的自发性出血风险大大增加。该患者3月16日在停用所有抗结核药物后，于3月18日和3月25日分别加用异烟肼、乙胺丁醇后，再次出现了血小板减少，在排除骨髓抑制和EDTA依赖性血小板减少后，考虑该患者为异烟肼、乙胺丁醇诱导的变态反应引起的血小板减少，且该患者使用抗结核药物后血小板计数在（30～50）×109/L之间，未出现紫癜及明显出血，与文献报道一致。

2.3 血小板减少后的治疗

该患者主要考虑为抗结核药物诱导变态反应引起的血小板较少，根据文献报道，若考虑为变态反应导致血小板减少，若血小板>20×109/L，可仅停用抗结核药物，若血小板<20×109/L，应停用所有抗结核药物，同时给予糖皮质激素、丙种球蛋白治疗，必要时可给予输注血小板的治疗[8]。而该患者主要考虑为使用异烟肼、乙胺丁醇后通过过敏反应诱导而造成血小板减少，该患者于3月15日使用抗结核药，3月13日血小板72×109/L↓，3月16日35×109/L↓，于停用抗结核药后，给予重组人白细胞介素-11、升血小板胶囊等治疗，3月18日血小板164×109/L，说明升血小板治疗有效。患者转传染病专科医院之后，与患者电话沟通，告知未再使用异烟肼、乙胺丁醇进行治疗。

3 小结

抗结核药物的不良反应是导致患者反复住院、治疗失败的重要原因，不但增加了社会经济负担，也易引起医患矛盾。积极预防及治疗不良反应是保证患者完成规范化抗结核治疗方案的重要因素，探讨抗结核药物不良反应的发生机制也有利于今后对这类不良反应的预防和治疗。该案例是一例异烟肼及乙胺丁醇引起的血小板减少的病例，其机制可能为药物诱导相应抗体产生有关。以此提示我们在今后的工作中若患者血小板计数减少，无出血倾向，镜检提示血小板大量聚集，应考虑为抗结核药物引起，并给予相应处理，以免延误患者治疗。

参考文献

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