杨锦艳，贾晋生

(山西晋城无烟煤矿业集团有限责任公司总医院药学部,山西晋城 048006)

心房颤动(以下简称房颤)是一种以快速、无序心房电活动为特征的室上性、快速性心律失常。房颤病人脑卒中风险高，脑卒中后致残率及再发率高，因此，抗凝治疗已成为预防房颤引起的血栓栓塞事件的核心策略，但同时也增加了病人的出血风险。慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)病人卒中和出血风险均较高，房颤合并CKD病人发生血栓栓塞的风险远远高于单纯房颤病人，且血栓栓塞风险与肾功能下降程度相关[1]。关于房颤合并CKD的病人如何进行抗凝治疗已成为临床热点问题。本文介绍临床药师参与1例房颤合并CKD病例的抗凝方案制定，以期为该类病人的抗凝治疗提供参考。

1 病例资料

病人，男性，76 岁，身高171 cm，体重72 kg。病人于2个月前无诱因出现间断心悸，2～3 min可好转，3～4 次/d，不伴胸闷、憋气，无胸痛及放射痛，无头晕、视物不清。1个月前发现心律不齐，曾就诊于外院，未予特殊处理，1 d前至山西晋城无烟煤矿业集团有限责任公司总医院门诊就诊，于2016-03-28主因“间断心悸2个月，发现心律不齐1个月”收入心血管内科。病人有高血压病史25年，最高200/100 mm Hg，现口服苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd，po+替米沙坦片40 mg，qd，po，血压控制在130～140/80～90 mm Hg。3年前诊断为CKD 4期。

入院查体：体温36.5 ℃，脉搏 92 次/min，呼吸16 次/min，血压120/65 mm Hg，神志清，精神可，双肺呼吸音轻，心界扩大，心律不齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音，双下肢轻度水肿。诊断为持续性心房颤动；高血压3级(很高危)； CKD 4期。病人入院后的重要临床信息及治疗时间轴见图1。

2 分析和讨论

2.1 房颤合并CKD病人脑卒中、出血风险的评估 房颤合并CKD病人卒中风险明显升高，且与CKD分型相关，终末期肾病或已行透析治疗的病人脑卒中风险增加更加明显[2]。《心房颤动：目前的认识和治疗建议——2015》和2014美国心房颤动管理治疗指南[3]建议，应用CHA2DS2-VASc评分来预测非瓣膜性房颤病人的脑卒中风险，但是评分系统未纳入CKD和终末期肾病的病人。目前研究指出，CKD(肌酐清除率<60 ml/min)可能是独立于CHA2DS2-VASc评分之外的脑卒中危险因素[4]，联合应用CKD和CHADS2评分能更有效地预测房颤病人的脑卒中风险，但目前指南尚未将CKD作为卒中评分的独立危险因素。目前临床上还是采用CHADS2和CHA2DS2-VASc评分预测卒中风险。同时，CKD病人合并血小板激活、血管内皮功能障碍、慢性炎症和激活组织因子代谢异常等多种病理生理改变，导致CKD病人出血风险明显增加。有研究报道，慢性肾功能衰竭或肾脏透析病人出血发生率在40%～50%，并且CKD病人胃肠道出血及颅内出血的风险也大大增加[5]。目前针对房颤病人的出血风险评估有HEMORR2HAGES、HAS-BLED、ATRIA、ORBIT，以及新近的ABC 出血评分等[6]。《心房颤动：目前的认识和治疗建议——2015》推荐，在抗凝治疗开始前应对房颤病人抗凝出血的风险进行评估，目前主要采用HAS-BLED评分。

图1 病人住院期间的重要临床信息及药物治疗时间轴PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化比值

临床药师认为该病人存在高龄(76岁)、高血压两个高危因素，CHA2DS2-VASc 评分3分，且合并CKD，属于血栓高危人群，根据指南需要抗凝治疗。病人HAS-BLED评分为2分，提示出血风险为中危。临床药师认为病人合并CKD，在抗凝治疗中应加强监测病人的出血情况。

2.2 房颤合并CKD病人的抗凝策略及用药监护 美国心房颤动管理指南提出[3]，当CHA2DS2-VASc评分≥2分且CKD达到终末期肾病或接受透析治疗，华法林抗凝治疗为适应证(Ⅱa类)，对于中至重度CKD合并房颤的病人，应减少直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂的剂量(Ⅱb类)，使用时要定期监测肾功能，不推荐终末期肾病或透析病人应用直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂(Ⅲ类)。2016年ESC 指南[7]推荐达比加群、利伐沙班(rivaroxaban)、依度沙班(edoxaban)用于肌酐清除率(CrCl)≥30 ml/min的病人，阿哌沙班(apixaban)用于CrCl ≥25 ml/min的病人。一项回顾性研究表明[8],华法林抗凝治疗可以降低终末期肾病病人卒中和血栓风险，同时增加CKD病人的出血风险。

该病人为房颤合并CKD，CHA2DS2-VASc评分3分，入院即用达肝素钠注射液5000 IU，q12 h，sc抗凝治疗，射频消融术前停用达肝素钠注射液，术后使用利伐沙班片15 mg，qd，po抗凝治疗，奥美拉唑肠溶片20 mg，qd，po抑酸治疗。临床药师认为，病人肾功能不全可能会造成利伐沙班体内累积，增加出血的风险，建议将利伐沙班片换成华法林钠片。考虑到华法林与胺碘酮、奥美拉唑间的相互作用，且Sakaan等[9]的研究也显示，要达到目标治疗范围[国际标准化比值(INR) 2. 0～3. 0]，CKD病人服用华法林的平均日剂量比肾功能正常的病人降低约20%,因此建议华法林的初始用药方法为1.5 mg，qd,po，前期与利伐沙班重叠使用直至INR≥2，再停用利伐沙班。同时停用奥美拉唑肠溶片，加用泮托拉唑肠溶胶囊40 mg，qd，po，临床医师采纳。由于利伐沙班可能直接影响凝血酶原时间(PT)、继而对INR 产生一定影响，临床药师建议在利伐沙班血药浓度呈谷浓度时，即每次服用利伐沙班之前，测定血INR值，临床医师采纳。服药6 d后，病人病情好转，准予出院。

《心房颤动：目前的认识和治疗建议——2015》和美国心房颤动管理指南推荐华法林的抗凝强度为INR 2.0～3.0。病人出院时INR未达标，院外定期监测INR，当INR达到目标值2.0～3.0时，停用利伐沙班，并定期监测肾功能、血压及是否有出血相关不良反应发生。

2.3 合并用药对华法林抗凝治疗的影响 合并用药可能从影响华法林药动学各环节和维生素K的吸收两方面影响其抗凝作用，从而存在潜在的出血或血栓风险。病人入院d 3，射频消融术后给予奥美拉唑肠溶片20 mg，qd，po抑酸治疗，因华法林和奥美拉唑均经过肝药酶代谢，当两者合用时，奥美拉唑可能增加华法林的吸收，同时奥美拉唑会竞争性抑制 CYP2C19，从而减少华法林的代谢和清除，使华法林血药浓度升高，抗凝活性增强[10]。临床药师建议将奥美拉唑换成对华法林影响小的泮托拉唑。华法林主要经肝药酶 CYP2C9代谢，胺碘酮及其代谢产物对CYP2C9代谢酶均有抑制作用[11]，从而升高PT和INR值，增加出血风险。虽然病人住院期间未出现INR的波动，但病人合并CKD，出血风险高，院外应密切监测INR。

房颤合并CKD病人发生脑卒中、栓塞事件风险增加，同时出血风险也显著增加。华法林可用于CKD的各期，包括透析病人，但应调整剂量使INR为2.0～3.0。对于CKD 4期以上的病人应加强INR的监测。新型口服抗凝药达比加群、利伐沙班、依度沙班可用于CrCl≥30 ml/min的病人，阿哌沙班可用于CrCl≥25 ml/min的病人，但对于严重CKD合并房颤病人的使用证据仍然不充分。因此，在临床中应根据病人综合情况制定个体化的治疗方案，以减少房颤合并CKD病人卒中和出血不良事件的发生，同时加强肾功能监测，及时调整药物剂量。