黄文辉，张明惠，谢风华，薛鸿林

(联勤保障部队第九〇九医院/厦门大学附属东南医院药学科，福建漳州 363000)

沙格列汀是一种选择性的二肽基肽酶(DPP)-4抑制剂，通过延缓胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解，促进胰岛素B细胞分泌胰岛素，同时抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素，使血糖降低[1]。此外，沙格列汀还能调节胰岛B细胞增殖及凋亡，并修复损伤的胰岛B细胞，改善胰岛细胞功能，因此临床广泛用于糖尿病的治疗[2]。2013年关于沙格列汀的大型临床试验(SAVOR-TIMI 53)发现，该药致心衰的发生率高于安慰剂[3]。据此，美国FDA于2014年2月发布了沙格列汀增加心衰风险的安全警告，并要求厂家对该药的药品说明书进行修改，增加有关心衰风险的新警告[4]。然而，上述结果在其他研究中并未被发现，故沙格列汀是否具有增加心衰的风险性，目前仍具争议。为了进一步阐明沙格列汀与心衰之间的关系，本研究采用系统评价方法对此进行检索和分析，以期为临床安全用药提供循证依据。

1 资料和方法

1.1 纳入标准 (1)研究设计：纳入所有包含沙格列汀引起心衰的随机、对照临床试验(RCT)，以安慰剂或其他降糖药作为对照均可，文种仅限中文和英文。(2)研究对象：纳入2型糖尿病成年病人，糖尿病诊断符合WHO或美国糖尿病学会(American Diabetes Association,ADA)的标准。(3)干预措施：试验组采用2.5、5、10 mg/d沙格列汀单药或联合其他降糖药(如磺脲类、二甲双胍或胰岛素等)治疗；对照组除了未使用沙格列汀外，其余治疗不变。(4)结局指标：主要结局指标为心衰的风险。

1.2 排除标准 (1)非RCT，例如动物实验等；(2)研究对象合并其他严重疾病；(3)数据提取不全或无法提取原文数据；(4)随访时间<12周；(5)未出现心衰的结局指标；(6)存在其他无法比较的混杂因素。

1.3 检索策略 检索中文科技期刊全文数据库(维普)、万方数据-数字化期刊群、中国期刊全文数据库(中国知网)、PubMed 和Cochrane library自建库至2017年12月的相关文献。英文检索以“#1 type 2 diabetes mellitus OR type 2 diabetes”、“#2 saxagliptin OR onglyza”、“#3 cardiac failure OR heart failure”、“#4 randomized controlled trial”为检索词。中文检索以“#1 2型糖尿病”、“#2 沙格列汀”、“#3 心衰”、“#4 随机对照试验”为检索词。检索策略为“#1 AND #2 AND #3 AND #4”，运用通配符、逻辑符、范围运算符等制定相应的检索式。

1.4 数据提取 由两名研究员共同筛选文献，并对文献进行质量评价、数据提取以及交叉核对，发生异议则由第三人协商解决。两名研究员需首先阅读文献题目，随后阅读摘要，按照排除标准排除明显不符的文献，最后对可能符合纳入标准的文献全文阅读。若纳入的文献包含多个RCT，应准确识别是否来自已纳入的文献，避免重复统计。提取的信息主要包括：研究名称、样本量、干预措施、联用药物、病人年龄、病程、糖化血红蛋白(HbAlc)、体质量指数(BMI)、随访时间、纳入对象的基本特征、治疗方案和结局指标等。

1.5 文献质量评价 按照Cochrane系统评价员手册5.1.0版推荐的质量评价标准，对文献进行质量评价。(1)随机方法是否正确；(2)是否进行分配隐藏；(3)是否实施盲法(单盲、双盲)；(4)失访和退出率，是否采用意向性分析；(5)是否存在选择性报道偏倚[5]。按照文献质量由高到低分为3个等级：A级为所有质量标准均满足，发生偏倚的可能性较低；B级为≥1条质量评价标准不清楚或仅部分满足，存在中等程度的偏倚；C级为≥1条质量评价标准完全不满足，发生偏倚的可能性较高。

1.6 统计学处理 应用Cochrane官网提供的RevMan5.3软件进行meta分析。计数资料采用相对危险度(risk ratio，RR)及其95%置信区间(CI)为效应分析的统计量。各文献间的统计学异质性检验采用χ2检验，结合I2定量评估文献间的异质性。若P≥0.10且I2≤50%，各文献间不存在异质性，采用固定效应模型进行meta分析；若P<0.10和/或I2>50%，各文献间存在明显的异质性，采用随机效应模型进行meta分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 检索共获得文献96篇，剔除重复文献后得到54篇，阅读标题和摘要后初筛剩下43篇，阅读全文后排除非RCT文献17篇，排除未包含心衰的文献15篇，最终纳入11篇文献(共11项研究)[6-16]进行meta分析，所有文献均为英文文献。

2.2 纳入对象的基本特征与文献质量评价 11篇文献发表于2009-2015年，纳入对象的基本特征见表1。11项研究共纳入病人22 247例，试验组11 987例，对照组10 260例。试验组病人应用沙格列汀，疗程为24周～48个月，对照组均以安慰剂或其他降糖药(格列吡嗪和格列美脲)治疗。纳入的11项研究均为随机、对照、双盲试验，随机方法和分配方法均正确，失访率为(21.21±12.82)%，均采用意向性分析。11项研究的质量评价均为A级，均为多中心RCT，发生偏倚的可能性较低。

2.3 meta分析结果

2.3.1 沙格列汀致心衰的风险 11篇文献[6-16](n=22 247)报道了沙格列汀与对照组治疗后出现心衰，各文献间无统计学异质性(I2=0%，P=0.65)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：沙格列汀致心衰的风险高于安慰剂和其他降糖药(格列吡嗪和格列美脲)，差异有统计学意义[RR=1.20，95%CI(1.02，1.42)，P=0.03]。

2.3.2 2.5 mg/d沙格列汀致心衰的风险 5篇文献[6-9,12](n=1265)报道了2.5 mg/d沙格列汀与对照组治疗后出现心衰的风险对比，各文献间无统计学异质性(I2=0%，P=0.75)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示： 2.5 mg/d沙格列汀组E：试验组；HbA1C：糖化血红蛋白；BMI：体质量指数致心衰的风险与安慰剂相似，差异无统计学意义[RR=0.69，95%CI(0.31,1.55)，P=0.37]，见图1。

2.3.3 5 mg/d沙格列汀致心衰的风险 9篇文献[7-11,13-16](n=20 125)报道了5 mg/d沙格列汀与对照组治疗后出现心衰，各文献间无统计学异质性(I2=0%，P=0.80)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：5 mg/d沙格列汀致心衰的风险高于安慰剂或磺脲类(格列吡嗪和格列美脲)，差异有统计学意义[RR=1.24，95%CI(1.05,1.46)，P=0.01]，见图2。

2.3.4 10 mg/d沙格列汀致心衰的风险 2篇文献[7,10](n=1346)报道了10 mg/d沙格列汀与对照组治疗后出现心衰，各文献间无统计学异质性(I2=0%，P=0.94)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：10 mg/d沙格列汀致心衰的风险与安慰剂或二甲双胍相似，差异无统计学意义[RR=0.18，95%CI(0.02,1.67)，P=0.13]，见图3。

3 讨 论

Meta分析结果显示，2型糖尿病病人使用5 mg/d沙格列汀治疗致心衰的风险增加，而使用2.5或10 mg/d沙格列汀治疗时均不增加心衰的风险。此结果与SAVOR-TIMI 53研究结果一致[3]，提示2型糖尿病病人合并心血管疾病时应避免使用5 mg/d的沙格列汀。迄今为止，沙格列汀增加心衰风险的机制尚不明确，但作为DPP-4抑制剂的沙格列汀，在已有的文献报道中有两项研究可能与沙格列汀致心衰的作用机制有关。其中一项是对左心室功能降低的病人进行的研究，经过DPP-4抑制剂治疗后，病人左心室舒张末期的容积增加，使心脏功能进一步降低[17]。另一项为期6周的研究发现，DPP-4抑制剂通过降低病人的血管内皮细胞功能，诱导心血管事件的发生[18]。本系统评价的局限性：(1)除了5 mg/d沙格列汀单药治疗纳入研究的病例数较多外，2.5、10 mg/d的沙格列汀治疗组纳入研究的病例数均较少，10 mg/d沙格列汀治疗组仅纳入2项研究，缺乏大样本的临床试验；(2)有些心衰病人起病较缓，沙格列汀临床试验随访时间均较短，大部分为52周内，缺乏长期观察的结果。

图1 2.5 mg/d沙格列汀组与对照组致心衰的风险比较森林图Figure 1 Forest plot of comparison of cardiac failure risk in the 2.5 mg/d saxagliptin treatment group and the control group

图2 5 mg/d沙格列汀组与对照组致心衰的风险比较森林图Figure 2 Forest plot of comparison of cardiac failure risk in the 5 mg/d saxagliptin treatment group and the control group

图3 10 mg/d沙格列汀组与对照组致心衰的风险比较森林图Figure 3 Forest plot of comparison of cardiac failure risk in the 10 mg/d saxagliptin treatment group and the control group