马存凯，郭应兴

（青海大学附属医院，青海 西宁 810001）

门静脉高压为肝硬化后一种常见并发症，长期高压易造成食管胃底静脉曲张等发生，增加急性上消化道出血风险，严重时甚至威胁患者性命[1]。经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS）即经由介入方式于门静脉和肝静脉间建立人工分流道，不仅可促使肝内门静脉压力下降，降低食管胃底静脉曲张等门静脉高压相关并发症发生率，而且分流道呈现限制性分流特点，可减少肝性脑病发生[2-3]。在肝硬化门静脉高压食管胃底曲张静脉出血等治疗中应用较多[4-6]。CXCL9为趋化因子之一，其与肝脏损伤密切相关。肝脏疾病发生时，肝内CXCL9水平上升[7-8]。 血栓素 A2（thromboxane A2, TXA2）、前列腺素 I2（prostaglandin I2, PGI2）与肝病发生、进展密切相关，其机制可能为其对肝脏物质代谢及血流动力学作用。目前关于CXCL9、TXA2及PGI2的研究多集中于其与慢性肝病或肝病门静脉高压发生、发展的关系，而少有报道分析其与肝硬化门静脉高压患者预后的相关性。本研究主要分析肝硬化门静脉高压患者TIPS治疗前后血清CXCL9、TXA2及PGI2水平变化，及其与预后的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2013年1月—2014年12月青海大学附属医院行TIPS治疗的乙肝肝硬化门静脉高压患者75例。纳入标准：①年龄≥18岁；②经临床、影像学、胃镜检查确诊，有TIPS指征（再次出血，难治性腹水）；③术前告知患者TIPS相关情况；④配合完成相关检查；⑤相关病例资料完整。排除标准：①TIPS禁忌证；②不耐受或不配合；③感染状态；④Child-Pugh评分≥13分；⑤其他慢性肝病引发肝硬化门静脉高压。男性44例，女性31例，年龄32～80岁，平均（56.37±3.12）岁；Child分级：A级21例，B级49例，C级5例；其中静脉曲张破裂出血60例，难治性腹水10例，静脉曲张破裂出血合并难治性腹水5例。TIPS术后患者生存最短者20 d，长者至今，中位生存时间910 d，其中≥ 910 d 35 例，＜910 d 40 例。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 主要步骤：①血管入路：Seldinger法对右颈静脉穿刺，成功后导管扩张器适当扩张穿刺口，经由导管置入导丝。②肝静脉插管：导丝引导下经由颈内静脉、上腔静脉、右心房及下腔静脉将RUPS-100穿刺系统送至肝静脉（通常为肝右静脉或肝中静脉），肝静脉造影以确定位置，之后交换球囊导管或以导管锲到肝实质。③门静脉穿刺：根据患者情况确定穿刺具体位置、穿刺角度，由肝静脉分支往门静脉分支穿刺，一般以门静脉分叉2 cm内肝内门静脉分支为穿刺点，成功穿刺后将超硬超长导丝置入，之后导丝引入导管。门静脉造影，且对门静脉压力测定。④支架置入：门静脉造影后逐一引入球囊导管，对肝内门腔分流道适当扩张，于导丝引导下置入支架至肝内分流道，支架近端、远端分别位于肝静脉分支、门静脉主干，成功置入后再次门静脉造影，对门静脉压力测定。所有患者术后给予饮食干预、预防性抗生素应用等干预，同时保持患者大便通畅，出血停止且稳定7 d后根据情况给予抗血小板、抗凝药物处理。

1.2.2 资料收集收集整理所有患者 TIPS 治疗前、治疗相关实验室检查指标资料，以肝功能 [总胆红素（total bilirubin, TBIL）、谷丙转氨酶（alanine transaminase, ALT）、谷草转氨酶（aspartate transaminase, AST）、白蛋白（Albumin, ALB）]、CXCL9、TXA2及PGI2水平为主，其中血清CXCL9水平通过酶联免疫吸附法（ELISA）测定，血清TXA2、PGI2水平经由放射免疫法测定。

1.3 观察指标

观察记录患者术前、术后1周、术后2周肝功能变化；测定记录两组患者术前、术后1周门静脉压力及门静脉血流指数变化；观察记录患者术前、术后2周血清CXCL9、TXA2及PGI2水平；以患者中位生存时间分组，比较生存时间≥910 d与＜910 d患者术前血清CXCL9、TXA2及PGI2水平。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验或随机分组设计的方差分析，两两比较行LSD-t检验，相关性分析用Spearman法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TIPS治疗前后患者肝功能指标比较

术前、术后1和2周ALT、AST及ALB水平比较差异有统计学意义（P＜0.05），而TBIL水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。术后1周患者ALT、AST水平较术前上升（P＜0.05），术后2周患者ALT、AST水平较术后1周下降（P＜0.05）。见表1。

2.2 TIPS治疗前后患者门静脉压力、门静脉血流指数比较

术前与术后1周患者门静脉压力及门静脉血流比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。术后1周患者门静脉压力及门静脉血流指数下降。见表2。

2.3 TIPS治疗前后患者血清CXCL9、TXA2及PGI2水平比较

术前与术后1周患者血清CXCL9、TXA2、PGI2水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后1周患者血清CXCL9、TXA2及PGI2水平下降。见表3。

表1 TIPS治疗前后患者肝功能比较 （n =75，±s）

表1 TIPS治疗前后患者肝功能比较 （n =75，±s）

时间 TBIL/（μmol/L） ALT/（u/L） AST/（u/L） ALB/（g/L）术前 18.40±4.68 76.35±12.29 64.61±21.13 27.40±3.65术后 1 周 19.92±5.06 89.40±13.84 77.28±13.30 28.31±3.82术后 2周 20.31±7.00 35.47±10.32 43.91±13.67 30.12±4.28 F值 2.964 40.503 23.297 5.136 P值 0.058 0.000 0.000 0.002

表2 TIPS治疗前后患者门静脉压力、门静脉血流指数比较（n =75，±s）

表2 TIPS治疗前后患者门静脉压力、门静脉血流指数比较（n =75，±s）

时间 门静脉压力/mmHg 门静脉血流指数%术前 31.38±3.19 42.70±11.85术后1周 22.75±4.20 18.68±9.25 t值 20.227 19.717 P值 0.000 0.000

表3 TIPS治疗前后患者血清CXCL9、TXA2及PGI2水平比较 （n =75，±s）

表3 TIPS治疗前后患者血清CXCL9、TXA2及PGI2水平比较 （n =75，±s）

时间 CXCL9/（pg/ml） TXA2/（ng/L） PGI2/（ng/L）术前 315.24±120.68 110.62±21.48 145.69±38.27术后1周 164.02±67.34 85.04±18.36 104.13±34.25 t值 13.930 11.121 9.926 P值 0.000 0.000 0.000

2.4 不同预后患者术前血清CXCL9、TXA2及PGI2水平比较

生存时间≥910d患者术前血清CXCL9、TXA2及PGI2水平与生存时间＜910d比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；生存时间≥910d患者术前血清CXCL9、TXA2及PGI2水平低于生存时间＜910d者。见表4。

表4 两组患者术前血清CXCL9、TXA2及PGI2水平比较（±s）

表4 两组患者术前血清CXCL9、TXA2及PGI2水平比较（±s）

PGI2/（ng/L）生存时间≥ 910 d 35 290.95±83.51 89.12±16.35 121.93±29.56生存时间 ＜910 d 40 340.12±96.59 121.26±23.08 159.83±32.65 t值 2.341 6.865 5.240 P值 0.022 0.000 0.000组别 n CXCL9/（pg/ml）TXA2/（ng/L）

2.5 相关性分析

Spearman相关性分析发现，术前血清CXCL9、TXA2及PGI2水平与患者预后（生存时间）呈负相关（P＜0.05）。见表 5。

表5 术前血清CXCL9、TXA2、PGI2水平与患者预后的相关性

3 讨论

肝脏血液供应1/3源于肝动脉，2/3源于门静脉。TIPS人工分流道的建立致使门静脉血流往肝脏灌注减少，长期可能对肝功能造成影响[9-10]。既往有学者认为，TIPS会损害肝脏，可能造成肝功能衰竭，建议严重肝肾功能不全者为TIPS治疗禁忌证[11]。童玉云等[12]研究发现，TIPS短期内会损伤肝功能，但中远期其对肝功能的影响较小。本研究结果显示，75例肝硬化门脉高压患者术后1周ALT、AST比术前上升，提示短时间内TIPS可能对肝功能有所损伤，这与TIPS会急性损伤肝脏有关；而术后2周上述指标降低，ALB上升，可见TIPS能有效改善患者肾功能，这可能与TIPS减少肝硬化腹水等发生风险，增加肾小球滤过率有关。门静脉血流指数主要反映肝脏门脉血流的相对大小，与Child-pugh分级呈负相关[13]。本研究发现，TIPS术后1周门静脉压力、门静脉血流指数比术前下降。分析其原因：TIPS术中门体分流让部分门静脉血流至肝静脉，减少门静脉灌注，进而门静脉压力下降，门静脉血流指数也降低。

本研究除分析TIPS对肝硬化门静脉高压患者肝功能、门静脉压力、门静脉血流指数的影响外，还从肝硬化发生机制方面入手，分析TIPS对血清CXCL9、TXA2及PGI2水平的影响。其中CXCL9属于CXC亚族（趋化因子）成员之一，体内产生与IFN-γ刺激之巨噬细胞、神经胶质细胞有关。CXCL9释放是肝星状细胞等肝脏自然细胞被刺激损伤时作出的应答反应，肝损伤时肝内CXCL9水平上升。本研究结果显示，TIPS术后1周血清CXCL9水平比术前下降，与丁远等[14]研究结果相符。这可能与TIPS治疗有效改善肾灌注，增强CXCL9肾清除率有关[15]。丁远等[14]通过多因素Cox回归分析表明，术前门静脉血清CXCL9水平是影响乙肝肝硬化门静脉高压患者预后的因素。本文通过Spearman相关性分析发现，术前血清CXCL9水平与患者预后呈负相关，即术前CXCL9水平越高，患者生存时间可能越短。杨晋辉等[16]研究表明，血浆TXA2、PGI2参与肝硬化发生、发展过程。TXA2、PGI2与血液流变学有关[17]。肝硬化时内毒素经由门-体通路至体循环，可能引发内毒素血症，进而促使PGI2过量释放，同时内毒素能直接促门静脉系统收缩，增加血中TXA2水平；肝硬化过程中肿瘤坏死因子等细胞因子对血浆PGI2介导以损伤肝组织；肝硬化门静脉高压会导致门静脉、周边动静脉血PGI2水平上升。另慢性肝病患者多伴肾功能减低，减少TXA2经由肾脏排泄量。本研究结果显示，TIPS术后1周血清TXA2、PGI2水平比术前下降，这可能与TIPS术后门静脉压力下降，减轻门脉系统淤血，减少内毒素产生，术后腹水及肾功能改善有关。另外本研究还发现，术前血清TXA2、PGI2水平与患者预后密切相关，术前血清TXA2、PGI2水平越高，患者预后可能越差。这可能与TXA2、PGI2水平反映肝硬化病情严重程度有关，但关于其机制目前尚不明确。

综上所述，TIPS治疗能有效改善肝硬化门静脉高压患者肝功能，促使术后门静脉压力、门脉血流指数和血清CXCL9、TXA2及PGI2水平下降；术前血清CXCL9、TXA2及PGI2水平与患者预后呈负相关。