王 玲，张玉珏，杨晓娟

(兰州市第一人民医院儿科，兰州 730050)

特异性皮炎(AD)是一种儿童时期常见的炎性皮肤病。与没有病史的儿童相比，AD患儿更可能发生其他特应性的疾病，比如食物过敏[1-4]。研究表明，AD患者中IgE介导的食物过敏的发生率范围为15%～40%[5-8]。食物的过敏反应常常与AD一起发生，但是对食物的过敏反应是否有助于AD体征和症状或者临床的诊断至今未有明确的答案。由食物过敏而引起的荨麻疹能够引起AD的恶化，由于组胺的释放，患者的瘙痒和由此产生的刮擦可能加剧现有的皮肤损伤[9-10]。临床上，一般使用抗原致敏措施来筛选食物过敏，然而，基于阳性筛查试验中，对特定食物敏感的患者在食物挑战中，大于50%的患者不会发生过敏反应，突出致敏并不表明临床食物过敏的存在[11-12]。由于食物挑战是耗时且具有潜在的危险，所以确定血清sIgE浓度是否有利于诊断至关重要。已有研究发现，过敏测试的假阳性率很高[13]，364例患儿中有89%发生了消极的食物挑战[14]。然而，AD患者中特异性IgE的预测价值尚不清楚。故在本研究中，旨在检测AD患者的sIgE浓度能否预测临床过敏的发生并评估吡美莫司和载剂组治疗组患者食物过敏的发展。

1 资料与方法

1.1 临床资料

于2012—2013年在兰州市第一人民医院皮肤科门诊招募患者，纳入标准：(1)患者年龄在3～18个月；(2)入组前诊断为AD不超过3个月；(3)患者至少有轻微的疾病活动，如IGA评分≥2；(4)受试者可以有诊断为AD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎或哮喘病史的父母或兄弟姐妹，但除了AD以外没有其他的特应性病症。排除标准：(1)在首次应用研究药物之前7d内接受治疗的患者；(2)已知或怀疑患者服用了影响AD的局部或全身药物。在随机化之前允许使用局部皮质类固醇。

共327例患者被随机分组，324人接受至少1剂研究药物并纳入安全人群，318人至少有1项基线后效力测量，并被纳入意向治疗(Intent to treat，ITT)人群。患者中男性201人(62.0%)、女性123人(38.0%)，平均年龄为7.6个月的婴儿(7.6±3.8个月)，为大部分患有轻至中度AD(92%，IGA评分2或3)，TBSA平均值为17.5，EASI的平均值为6.4。

1.2 方法

1.2.1实验方法 将研究过程分为两个阶段：第一阶段是为期24个月的随机双盲(DB)控制阶段(安慰剂霜与1%吡美莫司乳膏)，第二阶段是开放标签(OL)阶段，合格患者接受1%吡美莫司乳膏治疗12个月，若无效则给予局部类固醇药物。研究期间最多计划20次随访(电话随访、上门随访和门诊随访)：1次筛查访视，1次基线访视，其后定期间隔数周随访，OL阶段最多6次访问。在DB阶段，使用逐步治疗计划，其中干性皮肤给予润肤剂，若有瘙痒或其他AD症状，则加入研究药物(1%吡美莫司乳膏或载剂乳膏)。所有完成DB阶段并且没有明确诊断为哮喘的患者纳入OL阶段，并给予1%吡美莫司乳膏，必要时给予皮质类固醇(TCS)治疗。实验结束后，测定患者的sIgE，且对sIgE值进行食物过敏ROC分析[15]。

整个研究过程中监测包括食物过敏在内的过敏反应的发展，实验方案经医院研究中心伦理道德委员会审查并批准，并获得监护人的书面知情同意书。

1.2.2评估AD严重程度 每次就诊或随访时均对患者的AD严重程度进行IGA量表评估，其中评估分数表示如下：0无、1微小的疾病、2轻微的疾病、3中度疾病、4严重的疾病、5疾病非常严重。另外，每次访视时计算总体表面积的影响(0%～100%的比例)与湿疹面积和严重度指数(EASI)[16]。

1.2.3评估IgE介导的食物过敏 采用Thompson和Hanifin的标准对所有入选患者的食物过敏进行了诊断，其结果分为确定的(>25分)、很可能的(16～25分)或可能的(5～15分)食物过敏[17]。主要标准(15分)包括食物摄取后出现唇部或面部肿胀、荨麻疹、恶心、呕吐、喘息或呼吸窘迫。次要标准(5分)在暴露于相同的食物时反复反应，在摄取食物30min内发生反应。在研究期间发生的可能的、很可能的或确定的食物过敏被报告为不良事件，并且记录所怀疑食物以及分级类别。在随访期间，通过静脉穿刺对患者的血液进行牛奶、花生、小麦、海鲜混合物(鳕鱼、虾、金枪鱼、三文鱼和蓝贻贝)、蛋清和大豆的总IgE和sIgE的测定。

1.2.4统计方法 检测限为0.1kU/L、定量下限为0.35kU/L。sIgE的数值是通过在大龄儿童(分别为花生14kU/L、牛奶15kU/L和蛋清7kU/L)中公布的90%阳性预测值来选择的，并且确定新的检测点(花生5kU/L、牛奶5kU/L和蛋清2kU/L)，对于海鲜、小麦和大豆，检测限为0.35kU/L[18]。

1.3 统计分析

所有统计分析均使用SAS 8.2和9.1.3(SAS Institute，Inc，Cary，NC)进行。所有的统计检验均采用双侧，P<0.050被认为差异有统计学意义。使用Cochran-Mantel-Haenszel检验并对2个治疗组之间食物过敏患者的百分比进行比较[19]。对于每种食物过敏，使用逻辑回归模型研究sIgE与食物过敏之间的关系[20]。

2 结果与分析

2.1 过敏患者及其发展

在OL阶段结束时，有15.9%的患者发生食物过敏。首次诊断食物过敏的平均时间为333d，中位数为152d。在ITT人群中，最常见的食物过敏是花生、牛奶和蛋清，分别占6.7%、4.3%和4.0%[17]。在OL结束时，只有0.4%的患者对海产品产生过敏，0.3%的患者对小麦过敏，对大豆有0.4%的患者发生了过敏，食物过敏百分比随着时间的推移而下降。在OL结束时，发生哮喘的患者占10.7%、过敏性结膜炎的占14.1%、过敏性鼻炎的占22.6%。

2.2 食物过敏、AD严重程度和AD治疗之间的关系

在本研究结束时，发生1种或多种食物过敏的患者百分比随着基线时AD严重程度的IGA增加而增加(图1A)。其中，1种、2种和3种或更多的食物过敏患者的相对比例没有随着严重程度的增加而改变，对1种食物的过敏仍然是最常见的，仅有3.7%的患者对3或4种食物过敏。基线IGA评分增加的患者中，OL结束时测量的牛奶、蛋和花生的总血清IgE和sIgE也增加(图1B和1C)。

DB组末期食物过敏患者的比例无显著的统计学差异(吡美莫司组为16.2%、载剂组为13.8%，P>0.05)。同样，在OL阶段结束时，组间比例没有显著的统计学差异(吡美莫司组为17.4%、溶媒组为14.6%，P>0.05)，在此期间所有患者接受1%吡美莫司的治疗。

A 1种或多种食物过敏患者按基线IGA评分分组的频率

B AD严重程度(通过基线IGA评分)与平均总IgE的关系

C 通过基线IGA评分对过敏原特异性IgE测量图1 AD严重程度和在OL结束时的食物过敏数据

2.3 sIgE与食物过敏的关系

牛奶、花生、蛋清和海产品混合物的基线sIgE值与这些食物发生过敏的风险在统计学上具有相关性(表1)。AD的严重程度较高(IGA)也可以预测食物过敏的发生(表2)。小麦和大豆基线sIgE水平对预测这些食物的临床过敏没有统计学意义，部分原因可能是由于这些过敏患者数量较少，大豆和小麦过敏原在体外测试中表现不佳所致(表1)。年龄组不包括在牛奶的回归分析中，因为没有大于12月龄的确定的牛奶过敏患者。6种食物的sIgE决策水平在OL结束时发展为确定性食物过敏的概率。即使选择ImmunoCAP检测(100 k/L)定量上限的sIgE截断值，发生临床食物过敏的患者可能性都不会达到0.9。事实上，大多数食物的这个概率并没有达到0.5(图2)。

表1 食物过敏的Logistic回归分析

表2 花生、牛奶和蛋过敏的Logistic回归分析

图2 通过简单的对数模型估计患有对食物过敏患者的概率

通过探索危险因素，包括基线sIgE水平、基线IGA评分(AD严重度)、基线治疗组和基线年龄组作为解释变量来检查食物过敏的发展(表3)。sIgE基线以上患者发生牛奶、鸡蛋和花生过敏的比值比范围在2～11之间，而基线sIgE患者的基线值低于截断值。此外，基线IGA评分是花生和鸡蛋过敏的具有显著的统计学意义的风险因子。对于临床有用的sIgE检测，需要具有较高的预测价值。因此，还通过使用在基线或DB结束时测量的sIgE来确定其性能特征(表3)。基线sIgE的阴性预测值(NPVs)对于所有测试的判断点(范围为0.94～1.00)和阳性预测值(PPV)均较低，所有值均小于等于0.3。ROC值下的面积显示，基线sIgE预测花生、牛奶和蛋清的食物过敏的发生率较准确，但不适用于海鲜、小麦或大豆(假设所有失访患者都没有食物过敏)(图3)。

表3 食物过敏症的表现特征

图3 基线特异性IgE的ROC曲线

3 讨论

在本随机双盲的研究中，327例患儿中，大于15.9%的AD患儿发生1种或多种IgE介导的食物过敏。本研究纳入了所有在基线时无食物过敏史的AD患者，并随访其发生的过敏反应。在实验期间，食物过敏的发展低于许多研究报道的范围，这很可能是因为该研究招募的婴儿主要是轻度至中度AD(92%)[21-22]。有研究显示，在91 642名0～17岁儿童的前瞻性问卷调查中，过去12个月发生食物过敏的患者中，15.1%的患者患有AD，其中67%有轻微AD、26%的患有中度AD[23]。与其他研究一样，对花生、牛奶和蛋清过敏最为常见，3.9%～6.6%的患者对花生过敏。本研究中，患者对小麦和大豆过敏的比率差别很大，但是在AD儿童和青少年的临床研究中，报道的比率高达30%[24]。

sIgE检测广泛用于筛查AD患者潜在的食物过敏。已有研究显示，母体和环境因素在第一年影响IgE的敏化模式，可能这种早期的致敏作用加剧了高危婴儿发生食物过敏的几率[25]。本研究中使用的sIgE新的检测限，NPV较高，尤其是花生、蛋清和牛奶。因此，具有低于这些临界值的sIgE水平的轻度AD的患者将不可能具有或发展这些特异性过敏，并且不会受益于食物挑战或消除饮食。同样，由测试决定点所定义的升高的sIgE对于食物过敏具有非常低的PPV，对于基线和DB阶段结束时的sIgE值都是如此。海鲜、小麦和大豆的PPV特别低，其他研究也发现sIgE对于这些食物的过敏反应是无法预测的[26]。因此，尽管牛奶、鸡蛋和花生中显示的sIgE有所增加，其过敏发生的可能性增加，但是我们的数据不支持使用sIgE测试来诊断对该食物有反应史的受试者食物过敏的发生[2]。在患有特应性反应家族史的AD婴儿中，15.9%的患者在3年内出现食物过敏。虽然花生、牛奶和蛋清过敏在这个患者群体中是常见的，但是对海鲜、大豆和小麦的过敏是相当罕见的，即使在高风险人群中也是如此。这项关于AD患儿食物过敏发展的研究结果并不支持将这些婴儿的sIgE检测作为食物挑战的诊断替代品，并且应该适当的阻止儿科医生仅以sIgE水平为基础来规定食物中消除膳食。◇