熊建波，罗贤施综述，李正荣，揭志刚审校

0 引 言

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GISTs)是最常见的间叶源性肿瘤，占据软组织肉瘤的20%，年发病率接近百万分之二十，平均发病年龄65岁，男性与女性发病率相当[1-2]。目前，GISTs被认为是起源于Cajal细胞或其前体细胞[3]，而体细胞中的KIT或PDGFRA基因突变仍然被认为是GISTs发生发展中的主要驱动因素。随着对其发病机制的不断明确，以伊马替尼为代表的一线药物治疗和以手术切除为主的综合治疗越来越受到广大学者的认可，本文就GISTs在治疗方面的进展作一综述。

1 手术治疗

外科手术是局限型或潜在可切除GISTs患者的首选治疗方式，手术目的是达到R0切除，术中应尽量避免肿瘤破裂，由于GISTs较少出现淋巴结转移，所以，GISTs手术切除时并不需要常规进行淋巴结清扫[4-5]。手术切除方法包括开放手术、腹腔镜下切除手术及胃肠镜下切除手术。开放手术在当今应用最多、最成熟；而随着各医疗中心外科医师腹腔镜手术技术的不断提高，越来越多的GIST正在通过腹腔镜手术进行切除。一般认为，肿瘤<5 cm、位于较好切除部位，如胃体前壁、胃大弯侧，可考虑采用腹腔镜切除[6]。近年来，亦有>5 cm的GISTs采用腹腔镜切除手术的报道，但其适应证目前仍存在争议，主要争议集中在腹腔镜下切除能否保证肿瘤切缘完整、如何保证肿瘤不破裂等[7-8]。胃肠镜下GIST切除仍然在不断争议中前行，一般来说2 cm以下的GIST可考虑该手术，但如何区分肿瘤边界、保证边界清晰、包膜完整是其面临的主要问题[9]。同时，由于胃小GISTs恶变率很低，对待该类患者，是继续观察，还是积极手术切除仍然存在争议[10-11]。合并消化道梗阻、出血、穿孔或内瘘等外科急症的巨大GISTs，均是外科手术的适应症；但对于无上诉外科急症的转移性巨大GISTs，是先行手术减瘤治疗还是先行靶向治疗再伺机行手术治疗，仍然存在争论[12]。对于外科手术切缘的距离这一问题，学界观点仍未统一。Ahlen等[13]进行的一项入组70例接受外科治疗的GIST患者的队列研究显示，广泛切除(≥2 cm)的39例患者有2例出现局部/腹膜复发，边缘切除(<2 cm)的22例患者中，7例出现局部/腹膜复发，病灶内切除(R1切除)18例有13例出现局部/腹膜复发；手术边缘≥2 cm有利于减少术后复发。但亦有研究认为，只要镜下切缘阴性即可，至于病理切缘距离，其对预后无影响[14]。针对手术切缘这一问题，仅达到显微镜下切缘阴性抑或切缘达到肉眼下1 cm、2 cm或需要更广泛切缘仍然需要进一步评估。

2 新辅助治疗

术前伊马替尼治疗可缩小肿瘤体积，缩小手术范围，减少术中出血，将不可切除的GISTs转换成可切除，减少多器官切除的可能性[15]。对于术中可能引起大出血或肿瘤破裂的巨大GISTs(>10 cm)，十二指肠、食管胃结合部及低位直肠等特殊部位及肿瘤侵犯重要器官术中可能引起损伤等GISTs患者可考虑新辅助治疗。伊马替尼新辅助治疗起始剂量一般推荐400 mg/d，然而，对于外显子9突变的患者，起始剂量采用600 mg/d或800 mg/d可能患者获益更大。治疗期间每2～3个月进行一次疗效评估，新辅助治疗持续时间最多6～9个月，一般不超过12个月[15]。

新辅助治疗依然存在其问题，如治疗前如何更好的评估GISTs的复发风险因素？由于GISTs是一个血运丰富、质脆的肿瘤，诊断性穿刺活检有造成肿瘤破裂大出血的可能性；同时，诊断性活检取的组织较少，在统计核分裂象时可能并不是那么准确[16]。经新辅助治疗后术中如何确定肿瘤边界？新辅助治疗有效的GISTs，其核分裂象往往因为伊马替尼治疗而发生变化，如何对这部分肿瘤进行危险度分级就显得更为棘手；特别是对于一些术前考虑为中高危组而病理未确诊的患者，新辅助治疗后再行手术治疗的术后病理显示为低危组的这部分患者，术后是否应该继续行伊马替尼治疗？其治疗时限如何界定呢？目前仍然缺乏相应的研究及共识来规范这些问题。

3 术后辅助治疗

尽管手术仍然是局限型或潜在可切除GISTs的首选治疗方式，但手术并不能常规治愈GIST患者，有近50%的肿瘤完整切除患者术后出现复发或转移[17]。Z9001试验亦发现术后服用伊马替尼可显著延长患者的无复发生存率(recurrence free survival, RFS)[18]。GISTs的术后辅助治疗就显得尤为重要。近年来研究发现，约50%的GISTs患者使用伊马替尼治疗有效，另有25%～30%的患者可获得疾病稳定，但随着时间的推移，大多数经伊马替尼治疗有效的患者显示出疾病进展且二线舒尼替尼或者三线瑞戈菲尼对其治疗有限，并有少数患者发生原发耐药和超过半数患者发生继发耐药[19-20]。由此，开发出了更多的针对酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKI)及其他靶点的药物以治疗伊马替尼耐药的患者。

3.1伊马替尼作为GISTs的一线治疗药物，目前推荐其用于进展期和转移性GISTs的辅助治疗，推荐剂量400 mg/d。但伊马替尼辅助治疗的确切时间，目前尚未给出。PERSIST-5最终研究结果显示延长高复发风险GIST患者的服药时间至5年可防止术后复发[21]。有研究显示：在高危组患者中，1年组、1-3年组、3-5年组、>5年组患者的RFS分别为36.5%、68.7%、71.2和90.8%，总生存率分别为36.7%、76.6%、84.0%和97.4%；接受伊马替尼治疗>5年组的RFS优于<5年组，高危组GIST患者应该接受至少5年的术后辅助治疗时间[22]。亦有研究者认为高危组GISTs患者伊马替尼辅助治疗可能需要持续终身[23]。对于其服用剂量问题，近年来不少学者尝试通过血药浓度检测来指导用药的报道，但由于人群异质性太大，不同实验室检测技术、试剂不一，如何确定一个合适的血药浓度标准，如何统一血药浓度检测方法，仍然在探索当中[24-25]。中高危组患者术后伊马替尼治疗时间及剂量问题，特别是高危组患者，仍然需要在不断探究中前行。

3.2舒尼替尼舒尼替尼是一个针对KIT、PDGFR、VEGFR和FLT-1/KDR新型TKI多靶点靶向药物。在一项针对晚期不可切除伊马替尼耐药的GISTs随机、双盲、多中心III期空白对照的临床试验中发现，舒尼替尼组和空白对照组至肿瘤进展的平均时间分别为27.3周和6.4周(HR=0.33，P<0.0001)，舒尼替尼能够显著延长伊马替尼耐药的GISTs患者的PFS[26]。在2017版中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识中亦推荐对于标准剂量的伊马替尼治疗后出现广泛进展的GISTs患者，建议换用舒尼替尼或者选择伊马替尼增加剂量治疗，且将伊马替尼加量治疗放在换用舒尼替尼治疗之前，优先考虑换用舒尼替尼治疗[27]。2017版NCCN指南(V2)对于伊马替尼一线治疗后出现局限至广泛进展的二线治疗亦推荐换用舒尼替尼(1类推荐)或伊马替尼增量治疗(2A类推荐)[28]。研究显示，及早换用舒尼替尼治疗的患者其至疾病进展时间可达到10个月，较伊马替尼增量至600 mg/d或者800 mg/d后PFS仅3.9个月获益明显，且其3/4级不良反应发生率较低[29]。舒尼替尼在儿童和年轻成人伊马替尼耐药患者中表现出良好的疾病控制疗效，中位PFS达到15个月，不良反应均可控[30]。期待舒尼替尼更好的临床表现，以使更多的患者获益。

3.3瑞戈菲尼瑞戈菲尼是GISTs治疗的三线治疗多靶点药物，2013年经FDA批准用于不可切除且对其他TKI耐药的GISTs患者的治疗[4,31]。在外显子11和17突变的人源GISTs异种移植瘤实验中，舒尼替尼较伊马替尼更能抑制肿瘤增殖[32]。Schvartsman等[31]入组了28位对伊马替尼及舒尼替尼治疗失败的GISTs患者，120 mg/d给药方案，中位PFS为8.7个月，主要不良反应包括乏力、手足综合症、体重下降和腹泻，3/4级不良反应达到43%。而对于伊马替尼和舒尼替尼治疗均无效的17外显子突变的GIST患者，瑞戈菲尼治疗后其临床获益率(完全或部分缓解及疾病稳定)可达到93.3%，中位PFS为22.1个月，最常见的3级毒性是手足皮肤反应(55.6%)，其次是高血压(27.8%)[33]。但由于其高昂的费用与较高的不良反应，瑞戈菲尼的进一步广泛应用受到了限制。

3.4BLU-285伴随有PDGFRA D816V或D842V突变的GISTs患者对伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈菲尼三种TKI显示出原发耐药，而BLU-285则被发现能显著抑制PDGFRA D816V突变的活性[34]。在体外实验中，BLU-285能阻断伴随有PDGFRA D842V突变的肥大细胞株和白血病细胞株中的KIT信号通路；在GIST异种移植瘤体内实验中，BLU-285能抑制肿瘤生长和KIT信号通路，同时导致细胞凋亡[35]。一项针对BLU-285在伴有PDGFRA D842V突变的不可切除GIST的I期临床试验中发现，32例入组患者，14例患者肿瘤缩小，其中有6例患者达到部分缓解；此外，在13例伴有KIT外显子11+17突变且TKI耐药的GIST患者中，7例患者疾病得到控制[36]。而在另一项研究中，15例可评价的PDGFRA D842V突变患者中，14例获得影像学肿瘤退缩，13例可评价的KIT突变GIST中，5例获得肿瘤退缩，且耐受性良好[37]。BLU-2845的出现，给对TKI耐药的PDGFRA D842V突变的患者带来了希望，期待其II期、III期临床试验的开展。

近年来，亦有针对GIST中不同突变靶点的新型药物出现，如尼罗替尼、多韦替尼、达沙替尼等，但这些药物多数都处于临床I期或者II期试验中，期待他们拥有更好表现走向临床应用。

4 其他治疗措施

近年来，亦有关于放射治疗在局部进展及TKI 耐药GISTs患者中的应用，特别是对于不能耐受TKI治疗或TKI耐药患者、不可手术切除、R1或R2术后及复发患者，当其他治疗措施无效时，可考虑放射治疗[38]。而放射治疗能否走的更远，仍需要进一步研究。免疫治疗也正受到越来越多的GISTs研究者关注。Zhang等[39]研究显示，使用抗CD40抗体封闭CD40，可激活携带Kit基因外显子11突变的小鼠模型体内肿瘤相关巨噬细胞，激活的巨噬细胞可在体外直接抑制肿瘤细胞生长。已有学者从免疫微环境的角度解读GIST，129例GIST标本中，程序性死亡配体1在127个肿瘤样本中有88个(69.0%)阳性，吲哚胺2,3-双加氧酶有114个是阳性(89.8%)，程序性死亡配体1与肿瘤大小(P=0.01)、肿瘤坏死(P=0.018)和核分裂象(P=0.006)相关[40]。GIST免疫治疗从实验室走向临床，还有很多工作要做，相信其会给GIST患者带来新的治疗契机。

5 结 语

总之，GISTs作为最常见的间叶源性肿瘤，传统外科手术仍是其首选治疗措施，但以伊马替尼为代表的分子靶向治疗是其重要的补充，术前新辅助治疗可让部分患者缩小肿瘤体积，使不可切除的GISTs转变为可切除，而术后的辅助治疗可明显降低术后复发，延长无复发生存时间和总生存时间。同时，我们也相信未来会有更多更有效的基因靶向药物出现，用以治疗那些出现耐药突变的患者，给GISTs患者带来新的希望。