骆立双 胡志静 赵艳玲 桑艳东

摘 要：胰岛素制剂是目前治疗糖尿病历史最长且疗效肯定的重要降糖药物。口服胰岛素一直是糖尿病患者理想的给药途径，是胰岛素研究的一个重要方向，拓宽了胰岛素的给药途径，可为患者提供更多的选择。国内外研究机构对此做了大量研究，同时也是众多科研和临床工作者不断探索和追求的理想劑型。本文对口服胰岛素制剂的优劣势、研究进展以及发展现状等进行了简要综述。

关键词：糖尿病；口服胰岛素；口服给药系统

1口服胰岛素的独特优势

早在1922-1923年间，Joslin就曾尝试应用口服胰岛素制剂治疗糖尿病，但未能成功[3]。而目前虽然胰岛素的给药方式在不断更新，也更趋于便捷化和人性化，但非生理性的给药方式仍然是患者接受胰岛素治疗的阻碍之一，因此口服胰岛素一直是糖尿病患者和医生所向往的理想制剂类型，它具有以下优势：

首先，口服给药途径最为传统、方便且灵活性较高，是易于患者接受的给药方式；

其次，简化胰岛素治疗，完全无痛，提高患者的依从性，从而更好的控制病情，减少或延缓糖尿病相关的并发症，提高患者的生活质量；

更重要的是，由于口服胰岛素通过肠道吸收，可以直接经门静脉进入肝脏，参与肝脏对葡萄糖的代谢，在肝脏局部形成较高浓度，从而抑制肝糖原分解，同时减少外周高胰岛素血症的发生，符合正常的生理状态[4-5]。通常情况下，胰岛素由胰岛β细胞分泌，经门静脉直接进入肝脏，人体分泌的胰岛素80%进入肝脏，并与胰岛素受体结合[6]。另外口服胰岛素与传统的注射用胰岛素相比还有其他一些临床优势，包括减少高胰岛素血症、防范与全身胰岛素治疗相关的体质量增加和降低低血糖的风险。

2口服胰岛素发展存在的问题

虽然口服胰岛素能够带来生理上优势，但是口服制剂本身为胰岛素给药带来一些问题。例如，药物的吸收速度和程度往往受食物的影响，餐前、餐后和空腹情况下药物的吸收大不一样。口服胰岛素的使用在这个方面很大程度上取决于药物传输系统的发展，甚至需要根据个体单独给药。

另一个问题是，所有的多肽和蛋白质转运平台的生物利用度还相当低。生物利用度根据个体间和个体自身的差异有很大不同。减少这种差异的共同方法就是调整胰岛素的使用量，虽然胰岛素的供应量和价格能够支持这种策略，但这种所谓合理的考虑对于胰岛素这个药物品种来说却不大合适。生物利用度低也意味着大量的胰岛素没有被吸收而停留在胃肠道，在胃肠道保留的胰岛素将由肽酶和蛋白酶降解。然而，口服胰岛素制剂长期用药的安全性尚不可知，因为胰岛素有促细胞分裂作用，相关的癌症如结肠癌的患病风险会增加[7-8]。最后，胰岛素本身不具毒性，但是药物转运系统所使用的辅料和吸收促进剂需要进行长期毒性研究和临床研究来考察其安全性[9]。

正如开头所述，胰岛素口服最常见也是目前关注最多的问题是胃肠对大分子吸收的屏障和酶的破坏，在这方面诸多公司和研究机构做了大量研究并取得了显著进展，但这些进展还需要长期临床研究的验证。另外产品化过程对这样一个全新的胰岛素给药制剂的标准及稳定性有待进一步完善。

3口服胰岛素的研究进展

（1）包衣以防降解由于消化道酶对INS的破坏、降解、失活，因而研究者首先考虑到用惰性的高分子材料纤维素、葡聚糖凝胶颗粒后包衣或者制成微丸后再行包衣，以保护胰岛素，供口服使用，而在用做包衣材料的物质中，聚丙烯酸及其衍生物的酯类是研究最多的，它在体液中溶胀，不被肌体吸收，对人体无害，它有多种类型和用做包衣材料的用量，而不同的类型和用量对药物释放的速度影响也不相同。而且不同聚丙烯酸及其衍生物的酯类有不同的穿透性能，有文献报道，配合两种具有不同穿透性能聚丙烯酸及其衍生物的酯类，可以获得理想的释药速度[10-12]，就是在穿透性能差的聚丙烯酸及其衍生物的酯类中也可以加入一些水溶性物质如PVP、PEG等，可以增加穿透性，以调节药物的释放达到人们所需要的速度[13-14]。

（2）包衣并加入促进剂对INS包衣的设想是为了保护INS不被胃肠道酶的降解而失活，但其生物利用度较低，如果在包衣的同时考虑吸收问题，那么包衣的价值才会进一步体现出来.Lowe等[15]同样用氰基丙烯酸异丁酯做囊材，在包裹INS的同时加入人体调钙素作为INS的促吸收剂，通过大鼠肠道吸收实验证明，降血糖效果良好。通过对胰岛素口服制剂的包衣，可以尽可能避免INS被胃肠道酶的降解而失活这个实验提示我们，在包衣的同时加入适宜的促吸收剂，是现代口服胰岛素制剂工艺中必不可少的环节。

（3）包衣并加入酶抑制剂基于上述同样的考虑，如果包衣的同时加入酶的抑制剂，可以进一步更完全意义上保护INS。选择合适的酶抑制剂，其实质上还是可以保护INS不被失活、降解，从而在另一个角度提高了INS的生物利用度。[16]ZivE等[17]研究的含有大豆胰蛋白酶抑制剂的INS片剂对正常狗和糖尿病狗均有降低血糖的作用，用药后1h，血糖降低了20%。

4口服给药系统的发展现状

为实现胰岛素口服给药，相关研究者已经做出了大量工作，但尚未真正实现完全意义上的临床使用。在许多领域技术的进步、胰岛素费用的降低及生物利用度的提高，使开发口服胰岛素的兴趣从来没有停止。全球各地的许多公司正在开发的口服胰岛素基于不同技术平台，所有这些努力有相似性，如提供一种物理包裹形式的胶囊及类似物。此外，一些公司使用的一些特殊的装置提高药物跨膜运输，如爱尔兰的Merrion制药，利用其GIPET平台提供大分子和多肽的跨膜转运，包括胰岛素。该GIPET系统是基于通过中链脂肪酸等修饰药物促进药物的吸收，胰岛素和其他辅料按一定比例混合后制成片剂，在十二指肠释放药物。该基质类似食品添加剂，并且在许多日常食物里均含有，长期使用的安全性得到了保证[22]。

5结语

口服胰岛素通过复制胰岛素分泌和吸收的生理线路，改善注射胰岛素所带来的血糖波动大、体质量增加等多种缺点。同时口服给药方式使糖尿病患者具有更好的依从性和更多的选择性，患者能更好地长期坚持和遵守药物治疗，调控血糖水平，提高生活质量。虽然目前口服胰岛素制剂仅少数进入临床研究，对口服胰岛素使用的优势无法观察体验，但对口服胰岛素制剂的研究已取得了很大的进步，同时为其他大分子和蛋白质类药物的口服给药设计建立了良好的平台。

参考文献：

[1]饶建华，陈廷胜，禹腾波.糖尿病治疗药物-胰岛素研究进展[J].中国实用医药，2009，4（29）：

[2]赵维纲，王妲，孙琦，董亚秀.胰岛素肠溶胶丸人体药代动力学、药效动力学及生物利用度研究[J].中华内科杂志，2007，46（6）：462-465.

[3]李宝红，陈建海，赵志玲.口服胰岛素制剂的研究进展[A].解放军药学学报，2001年6月，第17卷，第3期：154-156

[4]刘 萍，边 强.脂质体的临床运用[J].国外医药—合成药生化药制剂分册，2000，21：3

[5]赵维纲，袁涛，袁申元，等.口服胰岛素肠溶胶丸治疗2型糖尿病有效性和安全性的多中心临床观察[J].中华临床营养杂志，2010，18（2）：67-71.