陈本川

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种非单一病因的进展性、不可逆转的持续性气道阻塞性肺部疾病，也是慢性支气管炎和肺气肿的总称。据世界卫生组织(WHO)2004年统计数据估计，全球有6400万人罹患COPD，平均每年约有270 万人死于COPD，已成为世界第四大致死病因，预计2020年可能上升为世界第三大致死原因。Revefenacin是长效毒蕈碱拮抗药(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)，通过吸入溶液喷雾给药，改善肺功能，减少COPD的临床症状，并预防病变的进一步恶化，用于COPD患者的维持治疗。Revefenacin暂译名为雷芬那辛，其他译名为瑞非那新、瑞维那新、来福那新等。代号为TD-4208，英文化学名为1-(2-{4-[(4-carbamoyl-piperidin-1-yl)methyl]-N-methylbenzamido}ethyl)piperidin-4-yl-N-({1，1’- biphenyl}-2-yl)carbamate，中文化学名为N-({1，1’-联苯基}-2-基)氨基甲酸1-(2-{4-[(4-氨基甲酰哌啶-1-基)甲基]-N-甲基苯甲酰氨基}乙基)哌啶-4-基-l-酯。雷芬那辛由爱尔兰Theravance生物制药公司首先研制，2004年英国葛兰素史克(GSK)制药集团公司获得该产品在全球开发的许可权；2009年2月GSK公司因该公司专有的吸入器装置的不相容性，将许可权归还Theravance生物制药公司；2015年1月，Theravance生物制药公司与美国Mylan制药公司联合开发雷芬那辛，2017年11月13日向美国食品药品管理局(FDA)提出新药上市申请，于2018年11月9日获准上市，制剂的商品名为Yupelri®[1-3]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 对Sprague-Dawley大鼠及CD1小鼠进行为期2年的给予雷芬那辛吸入溶液实验，评估其潜在的致癌性。雄、雌大鼠吸入雷芬那辛的剂量为338 μg·kg-1·d-1，按药物血药浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，相当于服35倍人用最大推荐剂量(maximum recommended human dose，MRHD)的雷芬那辛及其活性代谢物，未观察到雄、雌大鼠有肿瘤发生。雄、雌小鼠吸入雷芬那辛326 μg·kg-1·d-1，其雷芬那辛及其活性代谢物的AUC为40倍MRHD，也无肿瘤发生。雷芬那辛及活性代谢物(THRX-195518)无基因毒性，细菌基因突变Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验和体内大鼠骨髓微核试验均为阴性[1-3]。

1.2对生殖能力的影响 大鼠皮下注射雷芬那辛，剂量至500 μg·kg-1·d-1，按人体表面积给予雷芬那辛估算，约30倍MRHD，不影响雄、雌大鼠的生育和生殖能力。孕兔在妊娠第7～19天，处于器官形成期，皮下注射雷芬那辛500 μg·kg-1·d-1，按AUC估算，雷芬那辛及其活性代谢物相当于694倍MRHD，不影响仔胎的存活率。对孕大鼠从妊娠第6天至哺乳期第20天，皮下注射雷芬那辛500 μg·kg-1·d-1，按AUC估算，雷芬那辛及其活性代谢物相当于196倍MRHD，不影响幼崽的发育[1-3]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 雷芬那辛是LAMA，通常也称为抗胆碱能药物。在气道中，通过抑制平滑肌毒蕈碱M3受体，使支气管扩张，显示其药理作用。此作用与临床相关性尚不明确。吸入雷芬那辛后，支气管扩张作用在特定的位点上占主要地位，这种扩张作用对于治疗COPD非常重要，主要目的在于降低毒蕈碱受体对副交感神经节和气道平滑肌介导的胆碱能支气管收缩张力升高所引起的疾病急性发作的频率和严重性，雷芬那辛的活性对乙酰胆碱或甲氧胆碱引起的支气管收缩反应产生有效而持久的保护作用[1-3]。

2.2药效学

2.2.1对毒蕈碱M1～M5受体亚型的拮抗作用 人和动物来源的毒蕈碱受体及所分离的器官制品有拮抗作用的竞争性和可逆性，体内外模型的临床前试验， 雷芬那辛预防乙酰甲氧胆碱和乙酰胆碱诱导支气管收缩作用长达24 h，并与剂量呈正相关。在体外，中国仓鼠卵巢k1细胞膜组分能稳定表达人重组毒蕈碱M1～M5受体亚型，雷芬那辛对受体亚型有相似的亲和力，pKi=8.2～9.8，但与受体结合后离解的药动学有选择性，人毒蕈碱M3受体离解速率比毒蕈碱M2缓慢，半衰期分别为82 min和6.9 min(P< 0.05)[1-3]。

2.2.2心脏电生理学 在一项随机、双盲、安慰药和阳性药对照，单次给药，交叉临床试验中，48例健康受试者单剂吸入雷芬那辛700 μg， 约为4倍临床推荐剂量，不影响QTc间期的延长[1-3]。

2.3药动学 除特别说明，雷芬那辛药动学参数全部用均值和标准差(SD)表示。多次重复吸入雷芬那辛气雾剂，在7 d内达到稳态，蓄积量<1.6倍，COPD患者与健康受试者比较，接触药物的浓度峰值(Cmax)和AUC约减少60%，雷芬那辛及其活性代谢物的Cmax和AUC，COPD患者比健康受试者约增加2倍。COPD患者吸入雷芬那辛气雾剂175 μg，稳态的雷芬那辛Cmax为(0.16±0.11)ng·mL-1，AUC为(0.22±0.20) ng·h·mL-1；活性代谢物的Cmax为(0.20±0.13) ng·mL-1，AUC为(0.69±0.53)ng·h·mL-1。雷芬那辛对人体接触量的增加与剂量接近正相关。雷芬那辛气雾剂的日剂量在88～700 μg(约8倍推荐剂量)的范围内，单次与多次给药，雷芬那辛与活性代谢物的AUC和Cmax增加约11倍[1-3]。

2.3.1吸收 雷芬那辛气雾给药吸收极其迅速，Cmax，tmax和AUC分别在0.02～0.15 ng·mL-1，0.48～0.51 h和0.03～0.36 ng·h·mL-1范围内，与剂量呈正相关。健康受试者与COPD患者吸入雷芬那辛气雾剂，在开始雾化后14～41 min，首次采样，已达到雷芬那辛及其活性代谢物的Cmax，雷芬那辛口服绝对生物利用度低至<3%。

2.3.2分布 健康受试者静脉注射雷芬那辛，稳态分布容积为218 L，提示药物广泛分布在体内各组织中。血浆中雷芬那辛及活性代谢物在体外与蛋白结合率的均值分别为71%和42%。

2.3.3消除 COPD患者单次给予雷芬那辛雾化剂350 μg，雷芬那辛及活性代谢物终末半衰期(t1/2)为22.3～70.0 h。

2.3.4代谢 体内外的数据显示，雷芬那辛主要通过酰胺基水解为羧酸，形成主要活性代谢物THRX-195518。COPD患者吸入雷芬那辛雾化剂后，迅速转化为活性代谢物，按AUC估算，血浆中活性代谢物的接触量超过雷芬那辛4～6倍，活性代谢物通过肝脏CYP2D6酶代谢，集中分布在肺部，具有靶向毒蕈碱受体的活性，比雷芬那辛低1/10～1/3，治疗剂量将有助于全身的抗毒蕈碱作用。

2.3.5排泄 男性健康受试者单次静脉注射放射性标记的雷芬那辛，约54%放射性总量从大便回收，27%从尿回收，大便回收19%放射性服药量转化为活性代谢物。单次口服放射性标记的雷芬那辛，88%放射性总量从大便回收，<5%从尿回收，提示口服吸收较低。COPD患者吸入雷芬那辛气雾剂后，仅极少量(<1%)雷芬那辛及其活性代谢物从肾脏排泄。

2.3.6特殊人群药动学 群体药动学分析显示，年龄(44～79岁)，性别(59%男性)，吸烟状况(目前42%为吸烟者)或体质量(46～155 kg)对雷芬那辛及其活性代谢物无临床意义的影响。中度肝损伤患者，Child-Pugh评分为7～9，给予雷芬那辛气雾剂，雷芬那辛的Cmax不受影响，AUC上升1.2倍，活性代谢物的Cmax增加1.5倍，AUC上升4.7倍。尚未对严重肝损伤患者接受雷芬那辛气雾剂进行药动学评价。严重肾功能患者 [(CrCl<30 mL·(min)-1]， 给予雷芬那辛气雾剂，雷芬那辛的Cmax增加1.5倍，AUC上升2.3倍，活性代谢物的Cmax增加2倍，AUC上升2.5倍。

3 临床试验

3.1临床试验概况 开发公司计划对雷芬那辛雾化吸入溶液开展治疗COPD临床试验研究总计13项，共纳入患者3279例，其中，Ⅰ期临床试验4项89例；Ⅱ期临床试验4项509例；Ⅲ期临床试验5项2681例。在FDA批准上市之际，临床试验已全部完成[2-6]。为评价每天一次，雷芬那辛雾化吸入溶液175 μg的安全性和有效性，进行两项选择剂量的Ⅱ期临床试验及两项确证疗效的Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验为随机，双盲，安慰药对照治疗12周的平行试验，共纳入COPD受试者812例[1-6]。

3.1.1临床试验入选标准 ①男女受试者年龄≥40岁；②女性受试者在筛选时孕检为阴性，有生育潜力的受试者必须采用有效的避孕措施；③受试者能够进行可重复的肺活量测定操作；④受试者吸入支气管扩张剂后，一秒用力呼气容量(forced expiratory volume in one second，FEV1)与总肺活量(forced vital capacity，FVC)的比值<0.7；⑤受试者吸入支气管扩张剂后，FEV1≥30%及<80%预测正常值；⑥受试者有中度至严重COPD，根据全球慢性阻塞性肺疾病组织(The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)倡导的指导原则为2级或3级；⑦受试者目前或既往有吸烟史，每年至少10包；⑧受试者在开始任何研究相关程序前签署书面知情同意书[1-6]。

3.1.2临床试验排除标准 ①受试者除了罹患COPD外，尚有其他明显的呼吸道疾病，可能干扰研究数据；②受试者对吸入或雾化的抗胆碱能药或β-受体激动药有反应或过敏病史；③受试者患有任何妨碍使用吸入抗胆碱药的疾病；④受试者在12周内因COPD或肺炎已住院治疗；⑤受试者需要长期氧气治疗，每天至少吸氧>15 h；⑥受试者患有临床意义重大且不受控制的高血压、高胆固醇血症或2型糖尿病；⑦受试者患有任何妨碍使用吸入性抗胆碱药的疾病，包括窄角青光眼、有症状的良性前列腺增生、膀胱颈梗阻或尿潴留等疾病；⑧受试者研究治疗期间及治疗洗脱期间和随访期间不愿意或无法停止服用违禁药物[1-6]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 ①在7～85 d治疗期间， 监测FEV1的谷值，时限为7～85 d；②12周随访时肺功能检测值，时限为85 d：③使用沙丁胺醇吸入剂急救的病例百分数，时限为1～3个月治疗过程；④在24 h期间内不使用气雾吸入剂急救的例数，时限为1～3个月；⑤第85天，对圣乔治呼吸问卷(St.George's respiratory questionnaire，SGRQ)应答者的比例，应答者的定义为SGRQ评分减少≥4分，时限为基线至第85天：⑥与基线比较发生不良反应的频率及严重性，时限为7～85 d治疗期间内；⑦与基线比较生命体征的变化，时限为7～85 d治疗期间内；⑧与基线比较临床实验室检测指标的变化，时限为7～85 d治疗期间内；⑨与基线比较导联心电图的变化，时限为7～85 d治疗期间内[1-6]。

3.1.4临床疗效次要及其他观察指标 ①总肺活量(forced vital capacity， FVC)和吸气量(inspiratory capacity，IC)的谷值，时限为7～85 d治疗期间内，服最后1剂的次日0～4 h；②FEV1和FVC的峰值，时限为7～85 d治疗期间内，服最后一剂的次日0～4 h；③给第一剂量后，FEV1和FVC的峰值变化，时限为第1次给药后0～2 h；④基线至第7天的Cmax，时限为第1天给药前15 min，给药后15，30 min及1，2，3，4 和6 h；第7天给药前15 min，给药后15，30 min及1，2，3，4， 6，8，12和24 h；⑤基线至第7天的tmax，时限为第1天给药前15 min，给药后15，30 min及1，2，3，4和6 h；第7天给药前15 min，给药后15，30 min及1，2，3，4， 6，8，12和24 h；⑥基线至第7天药物浓度半衰期，时限为第1天给药前15 min，给药后15，30 min及1，2，3，4和 6 h；第7天给药前15 min，给药后15，30 min及1，2，3，4， 6，8，12和24 h[1-6]。

3.2临床试验一：选择剂量的Ⅱ期临床试验[1-2，4-5]

3.2.1试验编号为NCT02040792 招募有中度至严重的COPD受试者355例，有1例患者在临床试验研究期间参与其他药物试验，列入意向治疗人群为354例，分为安慰药组(n=70， A组)，4组接受不同剂量雷芬那辛雾化吸入溶液， B组(n=68，44 μg)，C组(n=71， 88 μg)，D组(n=71，175 μg)和E组(n=74，350 μg)，总受试者(n=354)[1-2，4]。

①受试者基线特征。按各组及总受试者顺序列举：年龄均值与SD分别为62.2(9.17)岁，60.9(8.87)岁，60.4(7.98)岁，64.5(7.69)岁，61.4(8.98)和61.9(8.63)岁。男性52.9%(37)，47.1%(32)，45.1%(32)，52.1%(37)，54.1%(40)和50.3%(178)。体质量均值与SD为27.6(5.73) kg·(m2)-1，27.9(6.87) kg·(m2)-1，27.0(5.92) kg·(m2)-1，28.0(5.30) kg·(m2)-1，29.0(5.76) kg·(m2)-1和27.9(5.93) kg·(m2)-1。近期吸烟者为50.0%(35)，58.8%(40)，62.0%(44)，46.5%(33)，51.4%(38)和53.7%(190)。近期吸入皮质类固醇为41.4%(29)，36.8%(25)，33.8%(24)，36.6%(26)，35.1%(26)和36.7%(130)。服药前的FEV1均值与SD为1205.0(473.00) mL，1279.0(470.10) mL，1321.0(441.58) mL，1267.2(415.67) mL，1338.8(483.95) mL和1282.6(457.25) mL。服药前FEV1/FVC比值的均值与SD分别为0.50(0.11)， 0.51(0.11)， 0.52(0.09)， 0.51(0.10)， 0.52(0.09)(n=72)，总受试者(n=352)为0.51(0.10)。支气管扩张术后预测FEV1均值与SD依次为41.2(13.00)，43.0(13.35)，45.1(12.43)，44.0(11.76)，44.5(12.35)和43.6(12.58)[1-2，4]。

②临床观察指标测量结果。治疗第28天的肺活量：按A组至E组依次列举，基线至第28天FEV1谷值的变化，用最小二乘法(least squares， LS)计算均值与标准误差(SE)， A组(n=55)，为-32.4(25.36) mL，B组(n=60)为19.4(24.98) mL，C组(n=63)为155.0(24.61) mL，D组(n=59)为2134.2(25.07) mL和E组(n=63)为138.2(24.38) mL。与安慰药组比较，A组至E组LS差异均值与95%置信区间(CI)，分别为不适用(not applicable，NA)；51.8(-17.3， 121.0)；187.4(118.8， 256.1)，P<0.01；166.6(97.3， 236.0)，P<0.01和170.6(101.9， 239.3)，P<0.01。第1天治疗后，FEV1(0-6h)，LS加权计算均值与SE，A组(n=69)为33.3(15.93) mL， B组(n=66)为145.1(16.57) mL， C组(n=68)为193.8(16.42) mL， D组(n=70)为180.0(16.06) mL和E组(n=70)为214.9(15.98) mL。 各组与安慰药组比较的LS差异均值与95%CI，分别为NA；111.7(67.6， 155.9) mL，P<0.01；160.5(116.4， 204.5) mL，P<0.01；146.7(103.2， 190.2) mL，P<0.01和181.5(138.1， 225.0) mL，P<0.01。第28天FEV1(0-12h) LS加权计算均值与SE， A组(n=55)为-32.8(27.03) mL，B组(n=63)为34.3(26.13) mL， C组(n=63)为129.8(26.10) mL， D组(n=59)为123.4(26.88) mL和E组(n=64)为143.1(25.42) mL；各组与安慰药组比较的LS差异均值与95%CI，分别为NA；67.1(-4.9， 139.2) mL；162.6(90.5， 234.7) mL，P<0.01；156.2(83.0， 229.4) mL，P<0.01和176.0(104.3， 247.7) mL。第28天 FEV1(0-24 h)LS加权计算均值与SE， A组(n=54)为-78.1(25.46) mL；B组(n=59)为3.4(25.21) mL；C组(n=63)为87.0(24.50) mL，D组(n=59)为84.1(24.97) mL和E组(n=62)为96.3(24.13) mL；各组与安慰药组比较的LS差异均值与95%CI，分别为NA；81.5(12.8， 150.2) mL，P<0.05；165.1(97.2， 233.0) mL，P<0.01；162.1(93.4， 230.8) mL，P<0.01和174.3(106.5， 242.2) mL，P<0.01[1-2，4]。

③研究结果汇总分析。雷芬那辛雾化吸入溶液起效迅速，给药第1天，所有剂量组均出现支气管扩张，C组和D组从基线FEV1上升≥100 mL的中位时间及95%CI为30(30， 60) min，E组为30(15， 30) min，各剂量组与安慰药组比较，P< 0.01。剂量≥88 μg各组给药后最初4 h，80%患者从基线FEV1上升≥100 mL，比安慰药组患者增加33%，与安慰药比较，C，D，E组改善率超过114 mL，从第1天给药后1 h持续至第28天全部时间点。第1天FEV1(0-6 h)LS加权均值从B组145.1 mL至E组214.9 mL，与安慰药组比较均显著增加。剂量≥88 μg组在第28天FEV1(0-12 h)和 FEV1(0-24 h)加权均值与安慰药组差异与各组FEV1谷值数据相似，提示支气管扩张作用延续24 h。雷芬那辛雾化吸入溶液3个高剂量组与安慰药组比较明显降低沙丁胺醇吸入药的急救使用率[1-2，4]。

3.2.2试验编号NCT01704404 本试验为随机，双盲安慰药及阳性药对照Ⅱ期临床试验，含2组试验，代号分别为0059及0091[1-2，4]。

①代号为0059临床试验。纳入COPD受试者128例，分为4组，每组32例，A组给予pH 值5.0的10 mmol·L-1柠檬酸盐缓冲液安慰药，B组给予雷芬那辛雾化吸入溶液350 μg，C组给予雷芬那辛雾化吸入溶液700 μg，D组给予阳性药异丙托溴铵雾化吸入溶液500 μg，每天1次，治疗7 d。第1天 FEV1(0-6 h)， 峰值LS 计算均值与SE，A组至D组依次为1676.7(30.1) mL，1853.5(30.1) mL， 1838.9(30.1) mL和1867.3(30.1) mL，与安慰药比较，B，C，D组治疗差距与95%CI分别为176.8(117.9， 235.7) mL，P<0.01；162.2(103.2， 221.1) mL，P<0.01和190.6(131.7， 249.5) mL，P<0.01。第1天FEV1谷值LS 计算均值与SE，各组分别为1533.8(22.4) mL，1636.6(22.4) mL，1670.4(22.4) mL和1509.6(22.4) mL；B，C，D组治疗差距与95%CI分别为102.8(54.1， 151.5) mL，P<0.01；136.6(87.8， 185.3) mL，P<0.01和-24.2(-72.9， 24.6) mL，P<0.01[1-2，4]。

②代号为0091临床试验。纳入意向治疗COPD受试者280例，分别为7个试验组，A组为安慰药(n=58)，B组接受雷芬那辛雾化吸入溶液22 μg(n=38)，C组剂量为44 μg(n=36)，D组剂量为88 μg(n=39)，E组剂量为175 μg(n=35)，F组剂量为350 μg(n=39)和G组剂量为700 μg(n=35)。每天1次，治疗7 d。结果表明：第1天FEV1(0-6 h)峰值从基线变化的LS均值与SE，各组依次为132.4(15.41) mL，199.5(17.47) mL， 195.2(17.78) mL，231.2(17.29) mL， 244.4(17.92) mL，275.3(17.32) mL和262.0(17.89) mL；B组至G组与A组比较，治疗差距的LS计算均值及95%CI分别为67.1(34.1， 100.0)，P<0.01；62.7(28.9， 96.6)，P<0.01；98.8(66.1， 131.4)，P<0.01；111.9(78.1， 145.8)，P<0.01；142.8(110.0， 175.7)，P<0.01和129.6(95.7， 163.5)，P<0.01。第7天FEV1谷值与基线的变化，A组(n=56)，B组(n=37)，C组(n=32)，D组(n=35)，E组(n=33)，F组(n=38)和G组(n=35)，各组LS均值与SE分别为37.8(16.93) mL，91.2(19.21) mL，92.8(20.25) mL，113.1(19.55) mL，151.9(19.99) mL，132.2(19.02) mL和119.4(19.54) mL；B组至G组与A组比较，治疗差距的LS计算均值及95%CI分别为53.5(16.5， 90.5)，P<0.01；55.0(15.9， 94.1)，P<0.01；75.4(37.7， 113.0)，P<0.01；114.2(75.7， 152.6)，P<0.01；94.4(57.7， 131.1)和81.6(43.8， 119.5)，P<0.01。第7天，FEV1(0-12h)， LS加权均值与SE，A组不检测(no detect， ND)，B组(n=38)，C组(n=36)，D组(n=36)，E组(n=34)，F组(n=39)和G组(n=36)，B组至G组分别为 1526.1(17.91) mL，1523.2(18.24) mL， 1538.4(18.23) mL， 1580.5(18.59) mL， 1565.2(17.78) mL 和1548.9(18.21) mL；第7天 FEV1(12-24h)， 加权均值与SE，分别为1472.5(17.27) mL，1491.3(17.62) mL，1496.5(17.60) mL，1547.4(17.98) mL，1527.3(17.14) mL和1506.4(17.59) mL；FEV1(12-24h)与FEV1(0-12h)的比值为0.965， 0.979， 0.973， 0.979， 0.976和0.973；第7天FEV1(0-24h)， 从基线的变化LS加权均与SE， A组(n=57)，B组(n=38)，C组(n=36)，D组(n=36)，E组(n=34)，F组(n=39)和G组(n=36)，分别为12.7(14.85) mL， 95.9(16.65) mL，103.5(16.96) mL，114.4(16.95) mL，160.4(17.28) mL，142.7(16.53) mL和124.7(16.93) mL；B组至G组与A组比较，治疗差距的LS计算均值及95%CI分别为83.2(52.3， 114.2)，P<0.01；90.9(59.1，122.7)，P<0.01；101.8(70.2， 133.3)，P<0.01；147.7(115.5， 179.9)，P<0.01；130.1(99.2， 160.9)，P<0.01和112.0(80.5， 143.5)，P<0.01。患者在第7天FEV1谷值升高100 mL的应答率为18.6%(11)，40.0%(16)，33.3%(13)，51.3%(20)，53.8%(21)，64.1%(25) 和40.0%(16)；FEV1谷值升高150 mL的应答率为10.2%(6)， 17.5%(7)， 28.2%(11)， 38.5%(15)， 25.6%(10)， 48.7%(19)和30.0%(12)[1-2，4]。

3.3临床试验二 两组Ⅲ期临床试验纳入中度至严重COPD患者812例，年龄≥40岁，筛查期间，48%受试者尚在吸烟，年吸烟量均值53包。使用支气管扩张药，预测FEV1均值为55%(范围：10%～90%)， FEV1/FVC比值为0.54(范围：0.3～0.7)。有37%患者在治疗期间吸入长效β受体激动剂(long acting receptor agonist，LABA)或吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid， ICS) 联用LABA并持续整个治疗过程[1-3，6]。

3.3.1临床试验编号NCT02459080 此试验为一项随机，双盲，多中心，安慰药对照的Ⅲ期临床平行试验，纳入中度至严重的COPD受试者407例，分为安慰药组(n=209)及用药组(n=198)，每天1次，用药组接受雷芬那辛雾化吸入溶液175 μg，治疗12周。于第85天末次剂量后次日检测FEV1谷值，可统计疗效的意向人群为380例，安慰药组(n=191)，用药组(n=189)，FEV1谷值从基线至第85天的变化，LS计算均值与SE，安慰药组为-19(16.1) mL，用药组为127(15.4) mL，与安慰药组比较，两组差距的LS均值与SE为146(21.6) mL，差距的95%CI为(103.7， 188.8) mL，P<0.01[1-3，6]。

3.3.2临床试验编号NCT02512510 此试验为一项随机，双盲，多中心，安慰药对照的Ⅲ期临床平行试验，纳入中度至严重的COPD患者405例，分为安慰药组(n=208)及用药组(n=197)，每天1次，用药组接受雷芬那辛雾化吸入溶液175 μg，治疗12周。于第85天末次剂量后次日检测FEV1谷值，可统计疗效的意向人群为368例，安慰药组(n=187)，用药组(n=181)，FEV1谷值从基线至第85天的变化，LS计算均值与SE，安慰药组为-45(18.8) mL，用药组为102(18.5)，与安慰药组比较，两组差距LS均值与SE为147(25.5) mL，差距的95%CI为(97.0， 197.1) mL，P<0.01[1-3，6]

4 不良反应

所有临床试验发生的不良反应可评价的数据包括两项选择剂量的Ⅱ期临床的3组试验，纳入COPD受试者779例，以及两项确证疗效的Ⅲ期临床试验，纳入COPD受试者813例，累计可评价的不良反应总数1592例，因临床试验条件各异，治疗剂量及服药期限不尽相同，只能分别列举各项试验所出现的不良反应。

4.1试验一 ：选择剂量的Ⅱ期临床试验[1-2，4-5]临床试验编号为NCT02040792，可评价病例数355例。报告≥1%不良反应依次列举如下，A组至E组及总病例任何不良事件发生率分别为31.4%(22)，23.5%(16)，36.6%(26)，31.0%(22)，31.1%(23)和30.7%(109)；头疼为2.9%(2)，1.5%(1)，2.8%(2)，1.4%(1)，6.8%(5)和3.1%(11)；呼吸困难为2.8%(2)，0%，4.2%(3)，4.2%(3)，2.7%(2)和2.9%(10)；咳嗽为1.4%(1)，0%，0%，4.2%(3)，4.1%(3)和2.0%(7)；COPD病情恶化为2.9%(2)，0%，0%，1.4%(1)， 2.7%(2)和1.4%(5)；背疼为0%，0%， 1.4%(1)，2.8%(2)，1(1.4%)和1.1%(4)；口咽疼痛1.4%(1)，1.5%(1)，0%，0%，2.7%(2)和1.1%(4)[1-2，4]。

临床试验编号为NCT01704404，含2组试验，分别为代号为0059及0091。

代号为0059可评价不良反应的受试者128例，分组同“3.2.2”项，A组至D组发生任何不良事件分别为50.0%(16)， 34.4%(11)，37.5%(12) 和71.9%(23)；头疼为18.8%(6)， 6.2%(2)， 9.4%(3)和6.2%(2)；呼吸困难为9.4%(3)， 0%，6.2%(2)和12.5%(4)；鼻塞为3.1%(1)，3.1%(1)，0%和0%；鼻咽炎为3.1%(1)， 0%，0%和 3.1%(1)；心电图T波峰值为3.1%(1)， 6.2%(2)， 3.1%(1) 和3.1%(1)；痛风为3.1%(1)， 3.1%(1)，3.1%(1)和3.1%(1)。

代号为0091可评价不良反应的受试者296例，分组方法同“3.2.2”项，A组61例，B组41例，C组39例，D组40例，E组37例，F组41例，G组37例。A组至G组发生任何不良事件，分别为54.1%(33)，46.3%(19)， 46.2%(18)，47.5%(19)，45.9%(17)，39.0%(16)和37.8%(14)；任何严重不良事件为1.6%(1)，4.9%(2)，0%，0%，0%，0%和0%；因不良事件而中断或停止治疗为1.6%(1)，4.9%(2)，0%，2.5%(1)，2.7%(1)，0%和0%；头疼为14.8%(9)，7.3%(3)，5.1%(2)，7.5%(3)，10.8%(4)，7.3%(3)和13.5%(5)；咳嗽为1.6%(1)， 4.9%(2)，2.6%(1)，5.0%(2)，5.4%(2)，4.9%(2)和5.4%(2)；呼吸困难为6.6%(4)，2.4%(1)，2.6%(1)，2.5%(1)，5.4%(2)，4.9%(2)和2.7%(1)；背疼为0%， 4.9%(2)，0%， 2.5%(1)， 2.7%(1)，2.4(1)，0%；皮疹为0%，2.4%(1)，2.6%(1)，0%，5.4%(2)，0%和2.7%(1)；COPD症状恶化为0%， 2.4%(1)， 0%，7.5%(3)， 0%， 0%和 0%；疲乏为0%，4.9%(2)， 5.1%(2)，0%， 0%， 0%和0%；鼻咽炎为3.3%(2)， 2.4%(1)， 2.6%(1)，0%，0%，0%和0%；恶心为1.6%(1)， 0%， 5.1%(2)， 0%， 2.7%(1)，0%和0%；口咽疼痛为0%， 0%， 2.6%(1)， 2.5%(1)， 5.4%(2)， 0%和0%；挫伤为0%， 4.9%(2)， 2.6%(1)，0%，0%，0%和0%；血肿为1.6%(1)， 0%，0%，5.0%(2)， 0%，0%和0%；鼻溢为0%，0%， 5.1%(2)，0%， 2.7%(1)，0%和0%；导管部位疼痛为0%， 0%， 5.1%(2)，0%，0%，0%和0%；脚骨折为0%， 0%， 5.1%(2)， 0%， 0%，0%和0%；低血压为0%， 0%，5.1%(2)，0%， 0%， 0%和0%；眩晕为0%， 0%， 0%， 5.0%(2)， 0%， 0%和0%[1-2，5]。

4.2试验二：确证剂量的两项Ⅲ期临床试验 临床试验编号NCT02459080及NCT02512510可评价的不良反应共计813例COPD受试者，其中安慰药组(n=418)及用药组(n=395)，发生≥2%不良反应事件：咳嗽分别为4.1%(17)及4.3%(17)；鼻咽炎2.2%(9)及3.8%(15)；上呼吸道感染2.2%(9)及2.8%(11)；头疼2.6%(11)及4.1%(16)和背疼0.7%(3)及2.3%(9)[1-3，6]。

5 适应证

雷芬那辛雾化吸入溶液适用于COPD的维持治疗[1-3]。

6 剂型与用法

6.1剂型与规格 在固定剂量单位的低密度聚乙烯小瓶中，装入无色、无菌、透明的雾化溶液，每瓶3 mL，含雷芬那辛175 μg[1-3]。

6.2推荐剂量与用法 每天给药1次，将一小瓶175 μg单位剂量的雷芬那辛吸入溶液用吹口雾化器喷入口中。雷芬那辛吸入溶液只能采用接空气压缩机的标准喷射雾化器经口雾化吸入给药。临床试验使用德国产带喷嘴的Pari LC®Sprint喷雾器和Pari Trek®S压缩机可确保雷芬那辛吸入溶液的安全性和有效性，若使用非压缩机的雾化器系统传送的雷芬那辛吸入溶液，其安全性和有效性尚无法确证。给药前固定剂量单位雷芬那辛吸入溶液小瓶从铝箔袋中取出，打开后立即使用。使用后小瓶和所有剩留物应丢弃[1-3]。老年患者或肾损伤患者无需调整剂量当雷芬那辛雾化吸入溶液与其他药物雾化剂混用的理化性质的兼容性，有效性和安全性尚未确定。

7 用药注意事项与警示

7.1COPD恶化与急性发作 COPD患者在急性恶化或潜在的威胁生命发作期间不能开始雷芬那辛雾化吸入溶液治疗。尚未对COPD急性恶化患者进行雷芬那辛雾化吸入溶液治疗进行研究。在这种情况下给予雷芬那辛雾化吸入溶液治疗不适宜。雷芬那辛雾化吸入溶液适应证只作为COPD患者每日的维持治疗，不能用于救援急性症状，即作为对支气管痉挛急性发作的抢救治疗用药，即使额外增加剂量也不能用于此目的。支气管痉挛急性发作应通过吸入短效β2激动药治疗。COPD急剧恶化可能在几小时时间内发生，也可能在几天或更长的时间内发作，雷芬那辛雾化吸入溶液无法长时间控制支气管痉挛的症状，若患者吸入短效β2激动药的疗效不明显，或需要吸入比平时更大剂量的短效β2激动药，这可能是疾病恶化的标志。出现这种情况，应对患者和COPD治疗方案重新评估，增加每日吸入雷芬那辛雾化吸入溶液的剂量是不可行的[1-2]。

7.2反常的支气管痉挛 与其他吸入药物一样， 吸入雷芬那辛雾化溶液可能产生威胁生命的反常支气管痉挛。若吸入雷芬那辛雾化溶液后，出现反常的支气管痉挛症状，应立即停止用药，并立即吸入短效β2激动药，制定其他治疗方案[1-2]。

7.3窄角青光眼恶化 罹患窄角青光眼的患者使用雷芬那辛雾化吸入溶液应谨慎，医生为此类患者开处方及患者使用该吸入雾化药，应注意急性窄角型青光眼的症状和体征，如眼痛或不适，与红眼相关的视力模糊、视觉光晕或彩色图像，结膜充血和角膜水肿。若有上述任何迹象或症状发展，应建议患者立即咨询医生[1-2]。

7.4尿潴留恶化 有尿潴留患者应慎用雷芬那辛雾化吸入溶液。医生为此类患者开处方及患者使用该吸入雾化药，应注意尿潴留的体征和症状，如小便困难，排尿疼痛。特别是前列腺增生或膀胱颈梗阻的患者。若有上述任何迹象或症状发展，应建议患者立即咨询医生。

7.5即时变态反应 使用雷芬那辛雾化吸入溶液后，可能发生即时变态反应，一旦出现变态反应，应立即停止用药并考虑其他替代疗法[1-2]。

7.6妊娠妇女用药 妊娠妇女使用雷芬那辛雾化吸入溶液尚无足够的和充分对照的研究资料，妇女在治疗过程发现妊娠时，应建议向医生咨询。动物生殖实验研究显示孕大鼠和孕兔在器官形成期，皮下注射雷芬那辛，按AUC估算，分别约为209倍MRHD，无证据表明对仔胎有伤害作用。

7.7哺乳期妇女用药 尚无雷芬那辛是否存在人乳中和影响哺乳喂养婴幼儿或对乳汁分泌产生影响的信息。孕大鼠产前和产后的研究表明，哺乳大鼠的乳汁中存在雷芬那辛及其活性代谢物，大鼠在妊娠的第6 天至哺乳的第20天，皮下注射雷芬那辛500 μg·kg-1·d-1，于哺乳期的第22天，雷芬那辛及其活性代谢物在乳汁与血浆的比值为10。哺乳期妇女在治疗期间是否哺乳喂养婴儿应权衡母乳喂养对婴儿健康发育的益处和母亲临床治疗的需要，以及来自雷芬那辛可能存在任何潜在的不良反应。

7.8儿科用药 儿童使用雷芬那辛雾化吸入溶液未列入适应证，其安全性和有效性尚未评估[1-2]。

7.9老年人用药 根据已获得的数据，老年患者无需调整剂量。参与雷芬那辛的临床试验， ≥65岁有441 例，≥75岁有101例，老年患者与较年青的患者在安全性和有效性并未观察到有明显的差别，但不能排除某些老年人有较大的敏感性[1-2]。

7.10肝损伤患者用药 对于中度肝损伤的COPD患者，全身雷芬那辛接触量无改变，但其活性代谢物的接触量有所增加。尚未对轻至重度肝损伤COPD患者使用雷芬那辛雾化吸入溶液的安全性进行评估，暂不推荐有任何肝损伤COPD患者使用雷芬那辛雾化吸入溶液治疗[1-2]。

7.11肾损伤患者用药 肾损伤患者无需调整剂量，但必须监测严重肾损伤的COPD患者全身抗毒蕈碱不良反应[1-2]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA给予雷芬那辛排他性保护期至2023年11月9日期满。研发公司申请10份雷芬那辛(revefenacin)品种美国专利：US10106503、US7288657、US7491736、US7521041、US7550595、US7585879、US7910608、US8034946、US8053448和US8273894，均已授权，保护期至2025年3月10日—2025年12月23日；相应中国专利CN1930125也已授权，专利期至2025年3月10日。笔者尚未查阅到研发公司向国家药品监督管理局提出雷芬那辛雾化吸入溶液(Yupelri®)进口注册证申请及国内药企仿制本品种的信息。