赵德华，楚明明，陈静，贾霖，韩建军，何霞，龙小庆 ，王继生

(1.四川省绵阳市第三人民医院、四川省精神卫生中心临床药学科，绵阳 621000；2.陆军军医大学第二附属医院临床药学科，重庆 400037)

小分子靶向药物多为酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，与传统化疗药物比较，具有疗效确切、毒副反应小及使用方便等优点，已经成肿瘤内科治疗的重要手段之一。目前，已有多种小分子靶向药物成功应用于临床[1]，该类药物显示出显著的疗效和良好的耐受性，提高肿瘤患者的无疾病进展生存期(progression free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)。由于小分子靶向药物多为口服制剂，而口服制剂的生物利用度容易受到食物的影响[2-3]，为探讨食物与小分子靶向药物生物利用度之间的关系，笔者对相关文献进行检索并整理，以期为临床用药提供参考，促进合理用药。

1 小分子靶向药物分类

按照作用信号通路，可将小分子靶向药物分为7类[1，4]：①EGFR-TKI通路，相关药物有埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼；②ALK-TKI通路，相关药物有克唑替尼、色瑞替尼；③VEGFR-TKI通路，相关药物有阿昔替尼、阿帕替尼；④EGFR/ HER2-TKI通路，相关药物有拉帕替尼、阿法替尼、达克替尼；⑤BCR- ABL-TKI通路，相关药物有伊马替尼、 达沙替尼、尼洛替尼；⑥mTOR激酶抑制剂，如依维莫司；⑦多靶点(VEGFR，PDGFR，FLT3)TKI，相关药物有索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、瑞戈非尼、乐伐替尼、帕唑替尼。

2 食物与小分子靶向药物之间的相互作用关系

食物可通过影响胃肠血流、胃排空、肠蠕动、胃肠 pH值以及P-蛋白来影响小分子靶向药物的吸收，进而影响药物的口服生物利用度。然而影响程度却不尽相同，部分药物受到影响较小，或受到一定的影响却无临床意义，而另一部分药物受到的影响较为显著，且具有临床意义。

2.1食物影响较少或无临床意义的小分子靶向药物

2.1.1达沙替尼 食物可提高达沙替尼的口服生物利用度，一项来自于健康受试者的研究结果表明[5-6]，在服用达沙替尼前30 min食用高脂饮食，达沙替尼的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)可增加14%，而低脂饮食可使达沙替尼的AUC增加21%，虽然食物可增加达沙替尼的生物利用度，但却对其临床疗效和毒副反应无影响，即无临床意义，故服用达沙替尼时可不用考虑进餐的影响，即空腹服用或与食物同用均可。

2.1.2伊马替尼 高脂饮食可轻微降低伊马替尼的吸收，使药物的AUC和血药浓度峰值(Cmax)分别降低7.4%和11%，但差异无统计学意义(P>0.05)，提示伊马替尼的服用时间不受进餐影响[7-8]。

2.1.3吉非替尼 健康人体试验结果表明，食物可影响吉非替尼的吸收与生物利用度[9]，与食物同服，吉非替尼的AUC和Cmax分别增加32%和37%，但其临床疗效与毒副反应却未受到影响，即无临床意义。因此，吉非替尼的服用时间不受进餐影响。

2.1.4奥希替尼 高脂饮食可增加奥希替尼的生物利用度[10]，与食物同服，奥希替尼的AUC和Cmax分别增加19%和14%，但却无临床意义，提示奥希替尼的服用时间不受进餐影响。

2.1.5克唑替尼 相关文献报道[11]高脂肪食可使克唑替尼的AUC和Cmax均降低约14%，但对临床疗效却无影响，提示服用克唑替尼时，可不考虑进餐因素，即空腹服用或与食物同服均可。

2.1.6阿昔替尼 食物可影响阿昔替尼的生物利用度[12]，但不同热量的食物，其影响程度也不同，如中度脂肪饮食可使其AUC降低10%，而高脂肪饮食可使其AUC增加19%，但两者均对阿昔替尼的临床疗效和毒副反应无显著影响，提示阿昔替尼的服用时间不受进餐影响。

2.1.7阿帕替尼 相关研究在转移性实体瘤患者中考察食物对阿帕替尼吸收的影响[13]，结果表明，食物对阿帕替尼的生物利用度影响不显著，差异无统计学意义，提示阿帕替尼的服用时间不受进餐影响。

2.1.8舒尼替尼 食物可影响舒尼替尼的Cmax，但不影响其AUC，一项以健康受试者为研究对象的Ⅰ期临床试验结果表明，食物可使舒尼替尼的Cmax降低23%，但其AUC变化不明显[14]，提示舒尼替尼的服用时间不受进餐影响。

2.1.9乐伐替尼 食物对乐伐替尼生物利用度的影响较小，高脂食物可使乐伐替尼的AUC增加6%，使Cmax下降5%，但影响均无临床意义[15]，提示乐伐替尼的服用时间不受进餐影响。

2.1.10达克替尼 一项来自健康受试者的临床研究表明[16]，食物可增加达克替尼的生物利用度，使AUC和Cmax分别增加14%和24%，但这种影响无临床意义，提示达克替尼可以空腹服用也可以与食物同服。

2.2食物影响具有临床意义的小分子靶向药物

2.2.1尼洛替尼 食物可增加尼洛替尼的口服生物利用度，与空腹相比，低脂饮食后2 h服用尼洛替尼，则尼洛替尼的AUC和Cmax分别增加15%和33%，而餐后30 min服药，则尼洛替尼的AUC和Cmax分别增加29%和55%[17]；而高脂饮食后30 min服药，则尼洛替尼的AUC和Cmax分别增加82%和112%[17]。但随着尼洛替尼生物利用度的增加，其毒副反应如皮疹、腹泻以及肺毒性等的发生率和严重程度也随之增加。故为避免增加药物的毒副反应，应在餐前1 h或餐后2 h服用尼洛替尼。

2.2.2厄洛替尼 相关研究表明[16]，食物可增加厄洛替尼的生物利用度，可使其AUC和Cmax分别增加40%和34%，但其毒副反应也随之增加。故为了用药安全性，推荐在餐前1 h或餐后2 h服用厄洛替尼[18-19]。

2.2.3埃克替尼 高能量食物能显著影响埃克替尼的吸收，可使其AUC和Cmax分别增加79%和59%。此外，食物还影响埃克替尼的表观分布容积和血浆清除率，空腹服药和餐后服药，其平均分布容积分别为355和113 L，而血浆清除率分别为46和22 L·h-1[20]。为避免食物对埃克替尼的药动学造成的影响，应避免将埃克替尼与食物同服。

2.2.4凡德他尼 食物可降低凡德他尼的生物利用度，高脂肪饮食可使凡德他尼AUC和Cmax分别降低10%和17%，提示应避免将凡德他尼与食物同用[21]。

2.2.5拉帕替尼 食物可增加拉帕替尼的生物利用度[22]，低脂饮食(5%脂肪，约2095 J)和高脂饮食(50%脂肪，约4190 J)分别使拉帕替尼的AUC增加3和4倍；Cmax增加2.5和3倍[23]。随着暴露量的增加，其不良反应的发生率和严重程度也显著增加，如皮疹和腹泻[20-21]。故为避免出现严重毒副反应，应避免将拉帕替尼与食物同服，适宜给药时间应为餐前1 h[23]。

2.2.6阿法替尼 食物可降低阿法替尼的生物利用度，与高脂肪食物同服，阿法替尼的AUC和Cmax分别降低39%和51%[24]，提示应避免将阿法替尼与食物同服，适宜的服用时间应为餐前1 h或餐后2 h[24]。

2.2.7依维莫司 食物可降低依维莫司的暴露量，根据一项健康受试者的研究表明，高脂肪饮食可使依维莫司的AUC和Cmax分别降低22%和54%；而低脂肪饮食可使依维莫司的AUC和Cmax分别降低32%和42%[25]。为避免降低药物疗效，故推荐依维莫司宜在餐前1 h或餐后2 h服用，不宜与食物同服。

2.2.8索拉非尼 食物可降低索拉非尼的生物利用度[26]，高脂肪饮食(50%脂肪，约3771 J)可使索拉非尼的AUC和Cmax分别降低29%和38%，而中度脂肪饮食(30%脂肪，约2933 J)可使索拉非尼的AUC和Cmax分别降低14%和17%。为避免降低药物疗效，故推荐索拉非尼的服用时间应在餐前1 h或餐后2 h[26-27]。

2.2.9瑞戈非尼 不同热量的食物对瑞戈非尼的生物利用度有着不同的影响，高脂饮食可使瑞戈非尼的AUC增加48%，但同时也可降低其代谢产物(M-2，M-5)的AUC，分别降低20%和51%；而低脂饮食可使瑞戈非尼、M-2和M-3的AUC分别增加36%，40%和23%，同时未观察到显著的毒副反应[28]，故推荐将瑞戈非尼与低脂饮食同时服用。

2.2.10色瑞替尼 食物对色瑞替尼的生物利用度有显著影响[29]，且不同食物的影响也不同，高脂饮食可使色瑞替尼的AUC和Cmax分别增加58%和43%；低脂饮食可使色瑞替尼的AUC和Cmax分别增加73%和41%；零食可使色瑞替尼的AUC和Cmax分别增加54%和45%，而随着生物利用度的增加，色瑞替尼的毒副反应也随之增加，如丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)显著上升。故推荐应在空腹服用色瑞替尼。

2.2.11帕唑替尼 食物对帕唑替尼的生物利用度影响较为明显[30]，药动学研究表明食物可使帕唑替尼的AUC和Cmax均增加200%[31]，故推荐应将帕唑替尼与食物相间隔服用，即餐前1 h或餐后2 h。

3 结束语

由上述的临床研究可知，食物可影响一部分小分子靶向药物的生物利用度，具体表现为增加或降低其AUC和Cmax，其中受到影响较为显著且具有临床意义的药物主要包括厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、凡德他尼、阿法替尼、依维莫司、索拉非尼、瑞戈非尼、色瑞替尼以及帕唑替尼。当药物的生物利用度增加时，其毒副反应的发生率和严重程度也可能随之增加；当药物的生物利用度降低时，则其疗效可能会下降，故在服用上述小分子靶向药物时，应注意服用时间，以避免降低药物疗效或增加药物毒副反应。