龚雪梅，刘艳阳

(内蒙古医科大学附属医院心内科，呼和浩特 010050)

射血分数保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是射血分数正常或接近正常，伴典型心力衰竭症状和(或)体征，并存在心脏结构和(或)功能改变的一种临床综合征。近年来，国内外对HFpEF的研究及关注不断增加，但其具体发病机制及治疗方案仍存在争议，且诊治结果不尽人意。一项纳入8 516例心力衰竭患者的中国心力衰竭注册登记研究显示，射血分数>40%的住院心力衰竭患者占62.5%，其中HFpEF约占50%，且随年龄增长呈逐渐增加趋势，其发病率和预后与射血分数降低性心力衰竭(heart failure with reduction ejection fraction，HFrEF)无明显差别，在心力衰竭中的地位与HFrEF相当[1]。但有研究发现，HFpEF患者的发病率和临床转归与HFrEF也不完全一致，前者住院率逐年升高，后者住院率逐年降低；门诊HFpEF的患者病死率低于HFrEF患者，而住院患者病死率相反[2]。同时，在HFrEF中为阳性研究结果的指标在HFpEF中多为中性，可见两者的病理生理机制不同，所以用HFrEF的治疗方案来治疗HFpEF患者显然不合理。HFpEF常伴有高血压、心房颤动、冠心病等，具有发病率、患病率、再住院率和病死率高等特点，故已成为全球的公共卫生问题[3]。现就HFpEF的治疗进展予以综述。

1 HFpEF的现状

2016年，欧洲心脏病学会将心力衰竭分为：射血分数保留性(射血分数≥50%)心力衰竭、射血分数中间值(射血分数为40%～49%)心力衰竭和射血分数降低性(射血分数<40%)心力衰竭。其中，射血分数中间值心力衰竭是个新概念，占心力衰竭群体的10%～20%[4]。人类对HFpEF的研究尚处于探索阶段，由于其独特的生物学改变，所以还没有一项大规模临床研究能够降低这部分患者的病死率。而射血分数中间值心力衰竭可能是个突破口，可从这类心力衰竭的流行病学特点入手，分析并研究其发病机制，以为HFpEF的研究提供思路。

2 HFpEF的发病机制及其治疗

目前，HFpEF的确切病理生理学机制仍不明确，可能与多种原因所致的心肌结构、功能改变有关，具体表现为左心室等容舒张时间延长、左心室舒张末期压力增加、左心室壁僵硬度增加及左心室重构、左心房压力升高[5]。研究发现，心肌内信号改变、氧化应激、运动收缩功能受损、心肌能量供应不足、炎症级联反应和内皮功能障碍在HFpEF中发挥重要作用[6]。HFpEF患者的心肌活检和心脏尸检切片[7-8]显示，心肌毛细血管稀疏、微血管密度降低、心肌细胞肥大、间质纤维化和心肌细胞僵硬度增加，这些病理改变提示HFpEF患者的心肌细胞信号转导障碍、心脏结构和功能发生改变与左心室重构和舒张性功能障碍密切相关。近年来，有关改善HFpEF患者心肌内信号转导障碍、逆转心肌结构和功能改变等方面的治疗不断更新、进步。

2.1心肌信号转导通路障碍

2.1.1一氧化氮-环鸟苷酸-蛋白激酶G轴受损 一氧化氮可溶性鸟苷酸环化酶-环鸟苷酸-蛋白激酶G轴即一氧化氮/环鸟苷酸/蛋白激酶G信号通路，主要作用为舒张血管。研究发现，其与心血管疾病密切相关，并参与了HFpEF病理重构[9]。HFpEF患者由于氧化应激、炎症和内皮功能障碍，导致心肌细胞损伤、一氧化氮/蛋白激酶G水平降低，一氧化氮-环鸟苷酸-蛋白激酶G信号转导功能障碍，上述级联反应促使心肌细胞肥大、纤维化、凋亡及向心性重构等[5-6]。基于这一发现，各种改善HFpEF患者心肌纤维化、心室重构的调节剂陆续出现，如可溶性鸟苷酸环化酶激活剂、过氧化物酶体增殖物激活受体共激活剂、磷酸二酯酶5抑制剂等。因此，改善一氧化氮-环鸟苷酸-蛋白激酶G信号通路病变位点，尽可能恢复其生理功能，已成为治疗心力衰竭的潜在靶点，并取得了一定效果[9]。其中，可溶性鸟苷酸环化酶激活剂维利西呱不依赖一氧化氮途径而调节心力衰竭患者的环鸟苷酸，可明显改善HFpEF患者的耐受性及生活质量；过氧化物酶体增殖物激活受体共激活剂同维利西呱一样，能提高患者的生活质量，使心力衰竭患者受益[10]。磷酸二酯酶5抑制剂通过增加环鸟苷酸活性来增强体内的一氧化氮信号转导，具有逆转心室肥厚和心肌细胞纤维化的作用。此外，心力衰竭患者长期服用磷酸二酯酶5抑制剂(西地那非)可显著改善左心室舒张功能及患者临床症状[11]。可见，以一氧化氮-环鸟苷酸-蛋白激酶G轴为治疗靶点的制剂效果可观。

2.1.2离子通道肌质网Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCA)2a功能受损 离子通道在维持心脏电生理活动中发挥重要作用，它参与了心脏电传导并调控心肌细胞收缩和舒张。有学者提出，心力衰竭时心脏肌质网/内质网Ca2+-ATP活性缺乏可能是心脏舒张功能不全的病因之一[12]。肌质网Ca2+泵SERCA蛋白有3种异构体，即SERCA1、2、3。其中，SERCA2分布最广泛，具有SERCA2a、SERCA2b、SERCA2c 3种亚型[13]。SERCA2a是一种靠近心肌细胞T管，且参与肌质网重摄Ca2+的重要Ca2+泵。在正常心肌细胞收缩时，Ca2+经过雷诺定受体2泵将Ca2+由肌质网泵入胞质，舒张时Ca2+通过SERCA2a的重摄取回到肌质网中[14]。

研究发现，HFpEF患者的SERCA2a表达功能受损，心肌细胞收缩和舒张功能障碍[15]。而通过某种途径增加SERCA2a的活性、维持其稳定性并促进表达，可明显改善心力衰竭患者的症状，延缓病情进展。Moshal等[16]研究发现，黄体酮可降低心肌细胞SERCA2a的多肽泛素化水平、稳定SERCA2a的表达、增加SERCA2a的活性、促进胞质更快地清除Ca2+，从而改善心力衰竭患者的心功能。Hu等[17]发现，木犀草素可缩短Ca2+瞬时衰减时间，而Ca2+峰值时间没有显著改变；可缩短细胞舒张时间，而对收缩时间没有显著影响。同时他们发现，木犀草素可通过维持心肌细胞SERCA2a的稳定性、升高SERCA2a的转录水平抑制心肌纤维化而保护心肌细胞。Zhang等[18]发现，基因ZFAS1在急性心肌梗死大鼠模型中高表达，且能与SERCA2a蛋白结合抑制ZFAS1表达，进而诱导心肌细胞凋亡。抗ZFAS1是一种新型治疗策略，能够消除基因ZFAS1对SERCA2a的抑制作用而保护心肌细胞。

2.1.3转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1) 研究发现，HFpEF患者心肌细胞纤维化与TGF-β1信号转导通路的激活有关，纤维化心肌细胞中的TGF-β1高表达，并能促使胶原增加和基质蛋白产生[19]。TGF-β1可激活心脏成纤维细胞自噬体和自噬溶酶体通量，而自噬诱导又显著增加了TGF-β1诱导的心肌纤维化，这种恶性循环使心功能不断恶化，具体表现为左心室收缩、舒张末期内径减小及左心室射血分数降低[20]。因此，抑制TGF-β1过表达减少心肌纤维化尤为重要。此外，TGF-β1诱导的结缔组织生长因子在心脏纤维化进展中也扮演了重要角色。

活性氧类在TGF-β1诱导的心肌胶原蛋白生成和心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞分化过程中发挥关键作用。芝麻素，一种来自芝麻的木脂素，可通过抗氧化作用降低心肌组织的TGF-β1水平及减少Ⅰ型和Ⅲ型胶原的分泌，明显减少左心室胶原沉积，减轻心肌纤维化，从而为心力衰竭的治疗提供新思路[21]。

2.2心肌功能障碍

2.2.1心肌能量供应障碍 D-核糖为一种天然存在的戊糖碳水化合物，是构成生命的重要能量来源之一，是AMP合成的重要来源，可确保足够的ADP形成ATP。因此，D-核糖供应减少与线粒体中ATP的减少相关[22]。在缺血的病理状态下，心肌中的ATP、ADP和AMP降解，心肌能量供应障碍，而通过补充D-核糖，可增加ATP改善心肌细胞线粒体功能，为心肌收缩与舒张提供能量[23]。

临床研究发现，冠心病心肌缺血是HFpEF的常见病因，此类患者多伴有一定程度的舒张功能障碍[24]。动物研究证明，D-核糖能提高心肌ATP水平，改善心肌缺血后舒张功能障碍[25]。Zimmer和Gerlach[25]发现，给离体大鼠心脏补充D-核糖制剂后，缺血的心肌合成腺嘌呤核苷酸速率增加。可见，D-核糖制剂可恢复心肌细胞合成ATP，改善缺血后心肌细胞的功能。Shecterle等[26]以犬为研究对象进行研究发现，心肌缺血20 min后，D-核糖制剂和腺嘌呤制剂均可促进心肌细胞快速合成ATP，改善心肌供血。心肌缺血影响了细胞氧化代谢，随缺血时间的延长细胞内ATP水平逐渐降低，严重时可导致细胞失活，因此及时补充D-核糖防止缺血心肌发生不可逆性改变至关重要[26]。

2.2.2心肌运动节律障碍 研究表明，降低心率对心血管病发病率和病死率有积极影响[27-28]。伊伐布雷定是一种新型特异性抑制窦房结节律的药物，其化学结构类似于维拉帕米。伊伐布雷定可选择性抑制窦房结电流，降低休息和运动时的心率，对心肌收缩力、血压和心内电传导影响小[27-28]。研究发现，所有接受伊伐布雷定治疗的患者心率均显著降低，收缩压和舒张压没有明显变化，左心室舒张末期容积略有增加，而左心室收缩容积并未明显减少，这些变化使得左心室射血分数和每搏输出量显著增加[29]。此外，Busseuil等[30]证明伊伐布雷定可减少心房和心室纤维化及Ⅰ型心室胶原生成，改善舒张功能。自伊伐布雷定问世以来，其用法各不相同。2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》推荐，在β受体阻滞剂逐渐达到最大剂量心率仍控制不佳(>70 次/min)或对β受体阻滞剂不耐受时才启动伊伐布雷定治疗[31]。

有研究显示，早期伊伐布雷定联合小剂量β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭疗效确切[32]。因此，HFpEF患者符合上述要求时可考虑早期伊伐布雷定联合小剂量β受体阻滞剂治疗。在HFpEF患者中，伊伐布雷定可单独使用，也可与β受体阻滞剂联合使用或替代使用(当不能耐受时)以改善心力衰竭患者血流动力学变化，减少临床症状[27]。对于伊伐布雷定的用法仍需要不断探索，以总结出最优治疗方案。

2.3心肌细胞结构改变

2.3.1心肌细胞病理性重构 在长期慢性炎症作用下，HFpEF患者心肌细胞肥大僵硬、微血管闭塞，胶原纤维及基质堆积，发生病理性重构，心肌细胞结构改变，收缩及舒张功能明显降低。因此，诱导有功能的心肌细胞对心力衰竭患者至关重要。成人心肌干细胞表达许多内源性心源性转录因子，包括Gata、Hand、Mef2和T-box家族等[33]。Song等[34]发现，转录因子Gata4、Hand2、Mef2c和Tbx5(即GHMT)，与GMT一样可将非心肌细胞诱导为有功能的心肌细胞。GMT、GHMT虽可诱导成人心肌干细胞中一半以上的心脏基因转录，但却不能诱导心肌素表达[33]。研究证实，将心肌素添加到GMT中可触发3种心肌蛋白质(α-心肌肌动蛋白、心钠素、肌节肌球蛋白重链)的表达[35-36]。其中，心肌素+Tbx是该系统中最有效的成对组合，表明心肌素联合GMT是更加完整的诱导心肌分化体系，这为诱导性心肌细胞技术的实现提供了突破性进展。

2.3.2心肌细胞电活动障碍 HFrEF患者的左心室非同步性机械活动是其重要致病机制，患者符合以下条件时为心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)的绝对适应证[37]：LVEF≤35%、美国纽约心脏病协会分级为Ⅱ～Ⅳ级症状、左束支传导阻滞或任何形态的QRS波≥150 ms的收缩性心力衰竭[38]。与健康对照者相比，HFpEF患者具有更高的机械不同步性，甚至在QRS复合波(<100 ms)患者中也可见到；左心室不同步活动使舒张期延长并损耗大量能量，可致心脏能量储备减少[39]。因此，减少左心室不同步活动，将CRT用于HFpEF 也许可以改善HFpEF患者的症状及增加活动耐受力，提高生活质量。另有临床试验表明，CRT在症状较轻的HFpEF(美国纽约心脏病协会分级Ⅰ～Ⅱ级)患者中效果良好[40-41]。

2.3.3心肌细胞肥大及纤维化 HFpEF患者心肌细胞肥大与1型多聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase-1，PARP-1)介导的FOXO3(Forkhead box O3)的ADP核糖聚合酶化有关[42]。蛋白质印迹和免疫组织化学染色数据证实，通过异丙肾上腺素处理后心脏PARP-1的活性显著增强、FOXO3靶基因(过氧化氢酶、肌萎缩蛋白Fbox-1和微管相关蛋白轻链3)信使RNA的表达及FOXO3活性受抑制，这一过程可诱导心肌细胞肥大促进心肌纤维化，其结果与体外观察相一致[43]。因此推测，PARP-1在体内和体外均是心肌肥厚、心脏纤维化的正调节因子，FOXO3为负性调节因子，且PARP-1的ADP核糖聚合酶化是造成组织纤维化的重要发病机制[44]。有学者发现，PARP-1抑制剂3-氨基苯甲酰胺可显著减弱异丙肾上腺素诱导的心肌细胞肥大而抑制心肌纤维化[43]。新型PARP-1抑制剂AG-690/11026014(6014)可保护心肌细胞，抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大而抑制心室重构[45]。研究发现，通过在C57BL/6J小鼠模型体内注入血管紧张素Ⅱ证实，6014具有抑制心脏重构的治疗潜力，其效果与3-氨基苯甲酰胺相当，但显示出较3-氨基苯甲酰胺更好的心脏保护作用和更低的细胞毒性[46]。

2.4心肌慢性炎症及微血管功能障碍

2.4.1与合并症相关的慢性炎症及微血管病变 流行病学调查显示，HFpEF多见于老年患者，常伴有高血压、冠状动脉疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、贫血和慢性肾脏病等合并症[47]。研究发现，年轻患者HFpEF的发病率有升高趋势，与老年HFpEF患者相比，其多伴有心绞痛、呼吸困难和肥胖等症状，且有糖尿病和慢性肾脏病等合并症[48]。无论是年轻还是老年HFpEF患者，伴上述合并症时常存在全身慢性低度炎症状态和微血管功能障碍，这是心肌重构和功能障碍的重要危险因素[6]。研究发现，微RNA(microRNA，miRNA)在HFpEF的病理生理中具有重要作用，可调节心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞结构和功能的动态适应[49]，具体表现为促进炎症、微血管内皮功能障碍、心肌细胞重构和纤维化[50]。同脑钠肽一样，miRNA也是心力衰竭的重要生物学标志物，其可用于评估心力衰竭的严重程度，且两者联合评估效果更好[49]。另有研究发现，伴常见合并症的HFpEF患者的循环miRNA谱各不相同，且HFpEF和HFrEF的miRNA谱也存在差异[49]。临床研究证实，HFpEF患者的不同合并症决定了其循环miRNA谱，这说明在HFpEF中循环miRNA的改变可能与原发心肌疾病无关，而与潜在的合并症相关[49]。以miRNA为基础的抗miR-122、抗miR-21、抗miR-155[51]、抗miR-138[52]、抗miR-103/107等靶向转录抑制剂被视为HFpEF的新型治疗靶点，其为心力衰竭的病理生理研究及治疗提供了新方向。

2.4.2全身慢性炎症及心肌微血管病变 全身慢性炎症反应和心肌微血管功能障碍是HFpEF的重要病因[53]。HFpEF冠状动脉微血管内皮炎症有利于白细胞向内皮下迁移，刺激肌成纤维细胞形成和间质胶原沉积[54]。同时，HFpEF患者心肌毛细血管稀疏可致心肌细胞氧输送受损、最大心肌血流灌注减少、代谢效率不足而影响左心舒张功能[54]。此外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂主要应用于HFrEF，其可抑制心室重构改善心力衰竭症状，延缓疾病进展并提高生活质量明显改善预后[55]。研究发现，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂同样可用于HFpEF患者，且对轻度、中度或重度心肌肥厚、纤维化和毛细血管稀疏等不良心肌重构均有效[56]。

3 小 结

心力衰竭是各种心血管疾病的终末期表现和晚期阶段，严重威胁人类健康。从心力衰竭的发展趋势来看，HFpEF患者逐年增加且逐渐年轻化，故越来越受到人们的重视，其较多的合并症及复杂的发病机制不仅为临床治疗带来巨大压力，还给社会带来了沉重的经济负担。目前，虽然心力衰竭的诊治不断在进步，但规范化药物治疗仍是其治疗的基础，疗效肯定。未来，随着心力衰竭分子生物学的研究不断深入，相信基因及分子靶向治疗技术将在今后的临床治疗中获得更大突破。