庄 婧 韦杰敏 刘倍材 李桥川

(广西医科大学第一附属医院血液内科，南宁市 530021，电子邮箱：466244817@qq.com)

血液病患者因原发病特点、化疗等原因，易出现粒细胞缺乏[1]。血液病患者在粒细胞缺乏期易发生血流感染，以革兰阴性菌引起多见，且病情发展快、病死率高[2]。本研究回顾性分析我院血液病患者粒细胞缺乏期革兰阴性菌血流感染的病原菌分布、药敏结果，为指导临床抗感染治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2007年1月至2018年12月我院血液内科确诊为革兰阴性菌血流感染的423例血液病患者。纳入标准：均为粒细胞缺乏期出现革兰阴性菌血流感染；符合粒细胞缺乏的诊断，即患者外周血中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L或预计48 h后中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L[3]；符合原卫生部《医院感染诊断标准》[4]中有关血流感染的诊断标准，且经血培养确诊为革兰阴性菌引起的血流感染。排除标准：血培养结果阳性但未经治疗出院的患者。其中男性266例,女性157例；年龄1～72岁,中位年龄33岁。原发病包括急性髓系白血病175例，急性淋巴细胞白血病140例，非霍奇金淋巴瘤27例，再生障碍性贫血25例，慢性髓性白血病15例，重型β地中海贫血15例，骨髓增生异常综合征8例，急性混合细胞白血病6例，急性白血病(分型待定)4例，以及其他类型血液病8例。按照细菌分离培养时间，将病例及其所检出病原菌分为A组(2007年1月至2012年12月)与B组(2013年1月至2018年12月)进行比较。

1.2 细菌鉴定及药敏试验 细菌分离培养参照《全国临床检验操作规程》进行，每例患者均行多次血培养，取阳性结果进行分析；同一患者连续分离出同一菌株不重复计入。细菌生化鉴定采用ATB Expression鉴定系统(法国生物梅里埃公司)和VITEK 2革兰氏阴性细菌鉴定卡(法国生物梅里埃公司，批号：2410803203)。药敏试验采用Kirby-Bauer纸片扩散法。

1.3 统计学分析 应用WHONET5.6软件对病原菌分布和耐药性进行分析。采用SPSS 19.0软件进行统计分析，组间比较采用χ2检验，部分采用Fisher精确概率检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 病原菌分布特点 423例患者共分离出451株革兰阴性菌，A组共135例患者(142株病原菌)，B组共288例患者(309株病原菌)。451株革兰阴性菌中，前3位病原菌依次为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌。见表1。

表1 血液病患者粒细胞缺乏期革兰阴性菌血流感染的病原菌分布情况

2.2 两组主要病原菌变迁情况 与A组相比，B组的大肠埃希菌构成比降低，铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌的构成比升高，但差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 A组与B组主要病原菌的构成情况比较[n(%)]

2.3 两组主要病原菌药敏结果比较 大肠埃希菌对碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦和替加环素敏感性较好(耐药率均<20%)，但B组有耐替加环素菌株出现；两组铜绿假单胞菌对美罗培南和左氧氟沙星敏感性好(耐药率均<10%)，而B组铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率较A组升高，但差异无统计学意义(χ2=3.567，P=0.059)；两组肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦和替加环素敏感性好(耐药率均<10%)。见表3。

表3 A组与B组主要病原菌的耐药率

注：部分菌株未针对所有抗菌药物行药敏试验，耐药率按实际检测菌株数计算；“—”代表未进行药敏试验。

2.4 患者转归 423例患者中，343例患者经抗感染治疗后好转(81.1%)，80例(18.9%)患者死亡。A组病死率为17.0%(23/135)，B组病死率为19.8%(57/288)，差异无统计学意义(χ2=0.455，P=0.500)。

3 讨 论

血液病患者粒细胞缺乏期易发生血流感染，甚至危及生命[5]。本研究结果显示，粒细胞缺乏期血流感染患者虽然经抗感染治疗，仍有18.9%的患者死亡，因此及时有效的抗感染治疗非常关键[2]；同时，A组与B组的病死率差异无统计学意义(P>0.05)，即近6年血流感染相关死亡率无上升趋势，表明我院血液病患者粒细胞缺乏期发生的血流感染仍在可控范围内。粒细胞缺乏期血流感染患者的主要症状为发热，且由于血培养结果耗时长，因此粒细胞缺乏期发热患者的抗感染治疗临床上以经验性治疗为主。了解粒细胞缺乏期血液病患者血流感染病原菌分布及药敏结果，有助于指导粒细胞缺乏期发热患者的经验性抗感染治疗。

《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌临床应用指南(2016年版)》[3]建议，针对粒细胞缺乏伴发热患者的经验性抗感染治疗方案应覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌。国内研究结果显示，引起血液恶性肿瘤患者化疗后合并血流感染的前3位革兰阴性菌分别为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌[6]。本组423例患者共分离得到451株革兰阴性菌，前3位分别为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌，与国内同期研究结果相似[7]。因此，对于在粒细胞缺乏期出现发热的血液病患者，初始经验性抗感染治疗应覆盖这3种病原菌。同时，本研究结果显示，A组与B组的大肠埃希菌构成比差异虽无统计学意义，但近6年大肠埃希菌构成比较前稍有下降，这可能与病房条件改善、医院感染防控意识提高以及血液病治疗过程中重视胃肠道黏膜保护有关。

本研究的药敏结果显示，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦和替加环素敏感性较好，但近6年有替加环素耐药的大肠埃希菌出现；铜绿假单胞菌对美罗培南和左氧氟沙星敏感性好。根据《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌临床应用指南(2016年版)》的建议，对于病情较轻者，可采用“升阶梯策略”，初始采用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂(哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)；对于病情较危重者，可采用“降阶梯策略”，初始治疗可采用碳青霉烯类[3]。此外，虽然与前6年比较，近6年铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率变化无统计学意义，但其较前上升了近22%，因此对于铜绿假单胞菌感染患者，在应用碳青霉烯类药物治疗时应避免使用亚胺培南。

综上所述，导致血液病患者粒细胞缺乏期血流感染的常见革兰阴性菌为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌；需要结合当地以及本单位/科室的致病菌流行病学和耐药监测数据特点合理使用抗生素进行治疗。