熊家瑞 黎明江 罗群华

(武汉大学人民医院心内科,湖北省武汉市 430060,电子邮箱：xiongjiarui@whu.edu.cn)

肺栓塞是内源性或外源性栓子堵塞肺动脉或其分支,引起肺循环障碍的临床病理综合征,这些栓子可能是血栓、脂肪栓塞、羊水、肿瘤或空气等,其中血栓引起的肺栓塞称为肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)。PTE是常见的心血管疾病,患病率仅次于冠心病和高血压,该病起病急骤且凶险,病死率高、预后差,严重威胁人们的身体健康[1]。国际注册登记研究显示,PTE 7 d全因病死率为1.9%～2.9%,30 d全因病死率为4.9%～6.6%[2]。对于急性非高危PTE患者,目前临床上主要以抗凝治疗为主,常以华法林与低分子肝素联合治疗至少5 d,当国际标准化比值(International Normalized Ratio,INR)达到2.0～3.0时,方可行华法林单药治疗。但这些药物均有不同程度的毒副作用,而且华法林存在治疗窗窄、受食物及其他药物影响大、需不断监测INR以调整服用剂量的缺点，且部分患者对华法林反应性差[3]。利伐沙班是一种新型口服抗凝剂,它是凝血因子Ⅹa的直接抑制剂,在抗凝治疗中具有较好的临床安全性。2014年欧洲心脏学会急性肺栓塞指南[4]首次推荐将利伐沙班用于PTE急性期抗凝的起始治疗,其效果与华法林相当。临床研究显示,对低危或中危肺栓塞患者采用利伐沙班联合低分子肝素治疗5～7 d再行利伐沙班单药治疗,更有利于改善临床症状,且随访期内并未观察到血栓复发[5-6]。本研究比较利伐沙班与华法林治疗肺栓塞的有效性与安全性,以期为临床应用提供更多参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2017年1月至2019年1月武汉大学人民医院收治的239例PTE患者的临床资料。纳入标准：(1)符合中华医学会呼吸病学分会制定的2018年中国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[7]中PTE的诊断标准；(2)PTE患者危险分层为低危和中危；(3)患者病例资料齐全,纳入研究前未接受抗血小板及抗凝治疗。排除标准：(1)近期有活动性出血史；(2)近期或住院期间有手术史；(3)凝血功能障碍或未能控制的心肺等器官疾患；(4)肿瘤活动期患者；(5)符合溶栓标准的患者；(6)严重肝肾功能不全者；(7)过敏体质以及妊娠期或哺乳期妇女。根据治疗情况将患者分为华法林组159例和利伐沙班组80例,两组的基线资料差异均无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法 入院后两组患者均予以卧床制动、吸氧、止痛、镇静等基础治疗,严密监测心率、呼吸频率、血压以及动脉血气变化,并行心电图、心脏彩超、肺动脉血管造影或肺动脉CT造影、D-二聚体等检查。在此基础上,华法林组给予低分子肝素钙注射液(阿尔法韦士曼制药公司,批号：H20090248；赛诺菲安万特公司,批号：H20090539)和华法林片(Orion Corporatin Orion Pharma,批号：H20110108)治疗,入院后第1、2天皮下注射低分子肝素钙5 000 IU/次,1次/12 h,第3天开始加用华法林片,3 mg/次,1次/d，口服,根据INR调整华法林剂量,第8天后停用低分子肝素钙,维持华法林治疗至少3个月。利伐沙班组给予低分子肝素钙和利伐沙班(拜耳医药,批号：H20140134)治疗,低分子肝素钙用法同华法林组,入院后第3天开始加用利伐沙班,10 mg/次,1 次/d，口服,第8天后停用低分子肝素钙,维持利伐沙班治疗至少3个月。

1.3 观察指标 (1)临床疗效：患者出院时评价临床疗效[8]。显效：两组患者临床症状(呼吸困难、胸痛、发绀)基本消失,无低氧血症和低二氧化碳血症；有效：临床症状(呼吸困难、胸痛、发绀)明显改善,低氧血症和低二氧化碳血症好转；无效：临床症状(呼吸困难、胸痛、发绀)无减轻或加重。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。(2)临床症状消失所需时间：记录两组患者住院期间呼吸困难、胸痛、发绀消失所需要时间。(3)临床指标：记录治疗前和治疗10天后两组患者心率、呼吸频率、PaO2、PaCO2、简化肺栓塞严重指数以及D-二聚体水平。D-二聚体水平检测方法：采集空腹肘静脉血2 mL,采用酶联免疫吸附法，仪器为希思康美CA7000全自动血凝分析仪，试剂盒购自上海捷门生物技术公司，正常参考值为≤0.55 mg/L。(4)不良反应：记录住院期间两组患者出血(牙龈出血、皮肤出血、消化道出血、便血、血尿等)、贫血等不良反应发生情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示,组间比较采用t检验,治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以例数(百分比)表示,组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床指标比较 治疗前，两组的心率、呼吸、心率，D-二聚体水平、简化肺栓塞严重指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；而两组的PaO2、PaCO2差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组患者的心率、呼吸频率、D-二聚体水平、简化肺栓塞严重指数均较治疗前降低，PaO2、PaCO2较治疗前升高(P<0.05)；两组患者的心率、呼吸频率、D-二聚体水平、简化肺栓塞严重指数差异无统计学意义(P>0.05)，而华法林组的PaO2、PaCO2高于利伐沙班组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后临床指标比较(x±s)

组别nPaO2(mmHg)治疗前治疗后t值P值PaCO2(mmHg)治疗前治疗后t值P值华法林组15970.87±11.8392.13±3.64-5.570<0.00132.10±2.7644.00±2.89-12.922<0.001利伐沙班组8066.60±13.4891.80±3.64-4.590<0.00131.00±2.5842.75±2.99-7.113<0.001 t值2.5230.6612.9713.119P值0.0120.5090.0030.002

组别nD-二聚体(mg/L)治疗前治疗后t值P值简化肺栓塞严重指数治疗前治疗后t值P值华法林组1597.58±2.701.69±0.888.025<0.0011.29±0.490.48±0.235.176<0.001利伐沙班组807.25±2.941.76±0.986.254<0.0011.33±0.520.42±0.285.794<0.001 t值0.865-0.558-0.5831.766P值0.388 0.557 0.5600.079

2.2 两组患者临床症状消失所需时间、治疗总有效率、不良反应发生情况比较 住院期间利伐沙班组患者呼吸困难、胸痛、发绀消失所需时间为(5.62±0.80)d,短于华法林组的(8.72±1.35)d(t=15.377,P<0.001)。住院期间华法林组在抗凝治疗过程中有24例(15.1%)患者出现不良反应,其中牙龈出血14例,穿刺出血6例,粪便潜血阳性4例,利伐沙班组有2例患者(2.5%)牙龈出血,利伐沙班组的不良反应发生率低于华法林组(χ2=8.707,P=0.003)。但两组患者治疗总有效率差异无统计学意义(χ2=0.342,P=0.557)。见表3。

表3 两组患者治疗总有效率比较[n(%)]

3 讨 论

肺栓塞的患病率仅次于冠心病及高血压,病死率仅次于肿瘤及心肌梗死[9]。临床症状多表现为胸痛、呼吸困难、发绀、咳血、晕厥等,具有较高的漏诊率[2]。近年来随着我国对PTE的诊治水平不断提高,急性PTE住院患者病死率逐年下降,由1997年的25.1%降至2008年的8.7%[10]。最新的PTE注册登记研究结果显示,我国急性PTE住院病死率仍在下降[7]。目前,PTE较常用的治疗方法包括保守治疗、介入治疗及外科治疗,其中保守治疗以抗凝和溶栓为主。抗凝治疗是急性肺栓塞的基础治疗手段,适用于不同类型的肺栓塞患者,在肺栓塞的治疗中占据重要地位。传统抗凝药华法林存在半衰期长、起效缓慢、蛋白结合率高、不同个体间代谢差异较大,易受日常食物和药物干扰、有效性低和安全剂量治疗窗范围窄、需要监测INR调整用药剂量等缺点,给临床用药带来一定的困难。利伐沙班为新型Ⅹa因子抑制剂,口服用药生物利用度高达80%～100%,半衰期为7～11 h,33%经肾脏排泄。临床研究显示,利伐沙班口服后吸收迅速,可不同剂量给药,在合理的范围内药物不会积累,与食物、药物相互作用较小,无须监测INR,是一种比较安全有效的抗凝药物[11-12]。Prins等[13]的研究结果显示,利伐沙班与华法林抗凝疗效相似,但出血事件发生率较华法林低。

本研究结果显示，治疗前，两组的心率、呼吸、心率，D-二聚体水平、简化肺栓塞严重指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；而两组的PaO2、PaCO2差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组患者在血气指标PaO2、PaCO2上的差异，可能是由于患者入院时间、机体代偿情况、予以吸氧方式及吸氧浓度的不同所引起的，还需要进一步研究分析。治疗后，两组患者的心率、呼吸频率、D-二聚体水平、简化肺栓塞严重指数均较治疗前降低，PaO2、PaCO2较治疗前升高(P<0.05)，且两组治疗的总有效率差异无统计学意义(P>0.05)，提示利伐沙班与华法林均可以改善肺血栓塞患者的生命体征、血液生化指标以及简化肺栓塞严重指数，二者临床疗效相当。利伐沙班组呼吸困难、胸痛、发绀等临床症状消失所需时间短于华法林组(P<0.05),提示利伐沙班可以更快地缓解患者症状,原因可能为利伐沙班通过高选择性抑制Ⅹa因子的活性位点,以剂量依赖方式抑制内源性及外源性凝血途径，从而发挥抗凝作用,生物利用度较高,且半衰期短,药物起效时间快,药效显著[14]。本研究还发现利伐沙班组的不良反应发生率低于华法林组(P<0.05),这可能与利伐沙班与蛋白的结合率高达93%,血液药物浓度稳定性更强,不易被其他药物以及食物影响有关[14]。但本研究随访时间较短,其远期疗效和安全性仍需进一步研究。

综上所述,利伐沙班治疗PTE的疗效与华法林相当,可缩短临床症状消失所需时间,且不会增加出血风险,值得临床推广。