张桐桐，薛春源，吴洋，滕贵权，王昱琛

（新疆维吾尔自治区石河子大学，新疆 石河子 832000）

1 肺动脉高压的发生机制

1.1 低氧刺激 低氧可引起肺动脉压生理性升高，原因在于长期低氧可引起内皮细胞紊乱产生更多的缩血管因子，其次，还可以引起肺血管平滑肌细胞的凋亡减少，同时增加其中的钙离子水平，这些原因都可导致低氧性肺血管收缩，而低氧持续存在时，则形成不可逆性的肺血管重构，从而形成低氧性肺动脉高压。此外，相关研究者还表示，慢性低氧引起整合素连接激酶活性和表达下调，进而降低心肌素表达水平，这可能是导致其形成的重要机制[1]。.

1.2 骨形成蛋白II型受体 骨形态发生蛋白II调控胚胎发育和组织的主要功能稳定，抑制血管平滑肌细胞的增殖，诱导细胞凋亡。目前认为，相关介质如TGF-β1、白介素、肿瘤坏死因子、NO等可以导致机体内的骨形成蛋白II基因突变，会使该基因表达出不成熟或无生物活性功能蛋白，其不能与配体结合，不利于形成和封锁下游信号通路，导致异常的肺血管内皮细胞和平滑肌细胞的增殖，血管阻力增加，损伤内皮细胞的激活，使cluster-like单克隆增殖，并增加血管阻力，这样恶性循环将导致肺动脉高压[2]。

2 肺动脉高压的治疗

2.1 非特异性药物治疗 郭宗儒[3]在PAH患者病理标本中发现，原位血栓形成是肺动脉高压发生发展的重要危险因素，抗凝治疗是预防肺动脉高压恶化的重要措施。目前，抗凝治疗的临床效果已在特定的临床人群中得到证实，常用药物为硝苯地平。

2.2 靶向药物治疗

2.2.1 内皮素相关靶向药物 内皮素-1是肺动脉高压发生发展中的重要因子之一，其主要作用包括：收缩血管和促进组织纤维化、细胞增殖、炎症反应，目前经过多个临床随机对照试验证实：内皮素受体拮抗剂可改善肺动脉高压患者的血流动力学参数，增加6分钟步行距离，改善临床症状，提高生存率，减少病情恶化事件的发生[4]。内皮素受体拮抗剂代表药物为波生坦。

2.2.2 前列环素相关靶向药物 前列环素是一种由血管内皮细胞产生的花生四烯酸代谢产物。cAMP是由前列环素与其受体结合激活的，从而提高了环磷酸腺苷的含量，降低了细胞内钙离子浓度，最终发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用。因此，前列环素在肺动脉高压治疗中具有重要作用。其代表药物为依前列醇。

2.2.3 一氧化氮（NO）相关靶向药物 NO作为细胞内重要信号分子，可以通过激活cAMP通路，抑制细胞外钙离子内流，引起血管舒张。目前批准的用于肺动脉高压治疗的NO相关靶向代表药物为西地那非。

2.2.4 酪氨酸激酶抑制剂 血小板源性生长因子受体信号转导通路在PAH发病机制中发挥了重要作用，血小板源性生长因子是内皮和平滑肌的丝裂原。该这些生长因子与其受体的结合诱导细胞内区域酪氨酸残基的自磷酸化，其作用于信号转导途径，诱导肺动脉平滑肌的异常增殖和迁移，肺血管重塑，从而导致肺动脉高压。因此针对血小板源性生长因子，通过抑制酪氨酸激酶，从而逆转肺血管重塑、降低肺血管阻力，成为治疗PAH一个很有前景的方向。代表药物为伊马替尼。

2.2.5 5-羟色胺相关靶向药物 当血清素与其受体结合时，可引起肺血管收缩和动脉平滑肌异常增生，导致肺血管阻力增加。5-HT转运体在多环芳烃的发病机制中起着重要作用。相关实验表明，5-羟色胺再摄取抑制剂能改善或逆转由慢性缺氧和野生百合碱诱导的ph小鼠肺血管重构。麦角尿素是一种强力口服5-羟色胺受体拮抗剂，正在进行，麦角尿素II期临床研究，主要是评估PAH患者接受12周，麦角尿素治疗后肺动脉阻力下降的程度[5]。相信在不久的将来一定会用于肺动脉高压的治疗。

3 总结

综上所述，传统治疗药物对改善患者症状及延缓疾病进展有一定疗效，靶向药物的使用已显著改善了患者的生活质量和预后，然而，大多数患者的疗效并不显著。随着多环芳烃发病机制研究的深入，出现了更多的靶向药物和介入治疗，为肺动脉高压这一复杂疾病带来了新的希望。但大多数治疗仍处于实验室和临床试验阶段。治疗的局限性和成本效益离我们的理想状况还很远。克服肺动脉高压仍然是一项艰巨的任务。